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標(biāo)題: 流化床干燥機(jī)充分評價(jià)無菌原料藥生產(chǎn)過程的 [打印本頁]
作者: 東科賽儀器    時(shí)間: 2025-12-17 14:39
標(biāo)題: 流化床干燥機(jī)充分評價(jià)無菌原料藥生產(chǎn)過程的
       為加強(qiáng)藥品生產(chǎn)監(jiān)管，進(jìn)一步指導(dǎo)和規(guī)范藥品生產(chǎn)企業(yè)科學(xué)系統(tǒng)地開展過濾技術(shù)及應(yīng)用、無菌工藝模擬試驗(yàn)，國家組織制定了《過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌原料藥）》《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌制劑）》，作為實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的指導(dǎo)性文件，現(xiàn)予發(fā)布，自2018年10月1日起施行。
　　為指導(dǎo)和規(guī)范過濾技術(shù)在無菌藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，保證無菌藥品的安全、有效和質(zhì)量穩(wěn)定，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，制定本指南。
　　本指南不具有法律約束性，僅作為藥品生產(chǎn)企業(yè)、工程設(shè)計(jì)、設(shè)制造以及藥品監(jiān)管單位的人員參考使用。本指南是基于目前的認(rèn)知與科技水平起草的，并不限制新技術(shù)與新方法的引入。企業(yè)可以采用經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法，達(dá)到本指南要求。
　　本指南中的過濾是指采用物理截留的方法去除液體或氣體中的微生物，以達(dá)到無菌藥品相關(guān)質(zhì)量要求的過程。
　　本指南包括過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、選擇、驗(yàn)證、使用等內(nèi)容，適用于無菌藥品從工藝開發(fā)到上市生產(chǎn)的整個(gè)生命周期。
　　過濾工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)待過濾介質(zhì)屬性及工藝目的，選擇合適的過濾器并確定過程參數(shù)。
　　過濾工藝應(yīng)根據(jù)工藝目的，選用0.22微米（更小孔徑或相同過濾效力）的級過濾器。0.1微米的級過濾器通常用于支原體的去除。
　　對無菌藥品生產(chǎn)的全過程進(jìn)行微生物控制，避免微生物污染。終過濾前，待過濾介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
　　選擇過濾器材質(zhì)時(shí)，應(yīng)充分考察其與待過濾介質(zhì)的兼容性。過濾器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響。過濾器不得脫落纖維，嚴(yán)禁使用含有石棉的過濾器。
　　合理的過濾膜面積需要經(jīng)過科學(xué)的方法評估后得出。面積過大可能導(dǎo)致產(chǎn)品收率下降、過濾成本上升；過濾面積過小可能導(dǎo)致過濾時(shí)間延長、中途堵塞甚至產(chǎn)品報(bào)廢。
　　應(yīng)注意過濾系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的合理性，避免存在衛(wèi)生死角。過濾器進(jìn)出口存在一定的限流作用。應(yīng)根據(jù)工藝需要，選擇合適的進(jìn)出口大小。
　　選擇過濾器時(shí)，應(yīng)根據(jù)實(shí)際工藝要求，確定過濾溫度范圍、長過濾時(shí)間、過濾流速、條件、進(jìn)出口壓差范圍或過濾流速范圍等工藝參數(shù)，并確認(rèn)這些參數(shù)是否在可承受范圍內(nèi)。
　　藥品生產(chǎn)企業(yè)在選擇過濾器供應(yīng)商時(shí)，應(yīng)審核供應(yīng)商提供的驗(yàn)證文件和質(zhì)量證書，確保選擇的過濾器是級過濾器。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將過濾器家作為供應(yīng)商進(jìn)行管理，例如進(jìn)行文件審計(jì)或工現(xiàn)場審計(jì)、質(zhì)量協(xié)議和產(chǎn)品變更控制協(xié)議的簽訂等。
　　在設(shè)計(jì)過濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)充分認(rèn)識過濾工藝的局限性。由于過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理等方法來彌補(bǔ)過濾的不足。
　　盡可能采取措施降低過濾的風(fēng)險(xiǎn)，例如宜安裝第二只已的過濾器，終的過濾濾器應(yīng)當(dāng)盡可能接近灌裝點(diǎn)。通常通過兩個(gè)或以上相同或遞減孔徑的過濾方式，統(tǒng)稱為序列過濾。序列過濾系統(tǒng)中，如果在終過濾器前增加一個(gè)級過濾器，并且確保兩個(gè)過濾器之間無菌，以及控制過濾前介質(zhì)的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml，這種情況下稱為冗余過濾系統(tǒng)。冗余過濾系統(tǒng)中，接近灌裝點(diǎn)的過濾器稱為主過濾器，其前端的過濾器則稱為冗余過濾器。冗余過濾系統(tǒng)使用后，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，冗余過濾器必須通過完整性測試。另一種序列過濾系統(tǒng)是指在過濾工藝中經(jīng)過驗(yàn)證需要一系列（兩個(gè)或以上）的級過濾器才能達(dá)到效果的系統(tǒng)，那么這一系列的過濾器被認(rèn)為是一個(gè)單元，在使用后必須全部通過完整性測試。
　　過濾器位置設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)該考慮有菌氣體或液體的釋放，并且根據(jù)產(chǎn)品批量、管路長短、安裝和方便性等，確認(rèn)過濾器安裝的區(qū)域和位置。
　　過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)考慮過濾器完整性測試的方便性及其給系統(tǒng)帶來的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。過濾器后，接觸其下游系統(tǒng)的氣體和沖洗液體必須是無菌的。
　　過濾系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮系統(tǒng)的安全性和方便性。使用在線方式時(shí)，應(yīng)考慮系統(tǒng)內(nèi)冷空氣及冷凝水的排放問題，從而保證系統(tǒng)溫度點(diǎn)也能達(dá)到預(yù)期的F0值。采用離線方法時(shí)，應(yīng)充分考慮轉(zhuǎn)移和安裝過程的風(fēng)險(xiǎn)。例如：應(yīng)注意氣流方向，操作人員的無菌操作過程，以及可考慮無菌連接器等連接方案。
　　若采用一次性過濾系統(tǒng)且需進(jìn)行使用前完整性測試或預(yù)沖洗，在設(shè)計(jì)時(shí)需額外考慮如下因素：上游連接管路的耐壓性、下游的無菌性、下游能提供足夠的空間（比如安裝級屏障過濾器或相應(yīng)體積的無菌袋）進(jìn)行排氣排水。如果使用一次性無菌連接裝置，應(yīng)有文件證明不會有微生物進(jìn)入污染的風(fēng)險(xiǎn)。
　　本指南所述的過濾驗(yàn)證包含過濾器本身的性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證兩部分。過濾器性能確認(rèn)和過濾工藝驗(yàn)證，兩者很難互相替代，應(yīng)獨(dú)立完成。
　　過濾器本身的性能確認(rèn)一般由過濾器生產(chǎn)商完成，主要的確認(rèn)項(xiàng)目包括微生物截留測試、完整性測試、生物安全測試（毒性測試和內(nèi)毒素測試）、流速測試、水壓測試、多次測試、可提取物測試、顆粒物釋放測試和纖維脫落測試等。
　　過濾工藝驗(yàn)證是指針對具體的待過濾介質(zhì)，結(jié)合特定的工藝條件而實(shí)施的驗(yàn)證過程，一般包括細(xì)菌截留試驗(yàn)、化學(xué)兼容性試驗(yàn)、可提取物或浸出物試驗(yàn)、安全性評估和吸附評估等內(nèi)容。如果過濾后，以產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行完整性測試，還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的產(chǎn)品完整性測試驗(yàn)證。過濾工藝驗(yàn)證可以由過濾器的使用者或委托試驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)（例如：過濾器的生產(chǎn)者或第三方試驗(yàn)室）完成，但過濾器使用者應(yīng)終保證實(shí)際生產(chǎn)過程中操作參數(shù)和允許的極值在驗(yàn)證時(shí)已被覆蓋，并有相應(yīng)證明文件。
　　不同過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件一般是不能相互替代的，同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)的過濾驗(yàn)證文件往往也不能直接互換，除非有合理的聲明或文件支持。如果在生產(chǎn)過程中有兩個(gè)或以上不同生產(chǎn)商提供同一材質(zhì)或者不同材質(zhì)的過濾器，或同一生產(chǎn)商的同一材質(zhì)（不同的成膜工藝）的過濾器，驗(yàn)證應(yīng)該分別進(jìn)行。
　　細(xì)菌截留試驗(yàn)的研究目的是模擬實(shí)際生產(chǎn)過濾工藝中的差條件，過濾含有一定量挑戰(zhàn)微生物的產(chǎn)品溶液或者產(chǎn)品替代溶液，以確認(rèn)過濾器的微生物截留能力。
　　缺陷型假單胞菌（直徑大約為0.3-0.4微米，長度0.6-1.0微米，必須是單一的、分散的細(xì)胞），是過濾驗(yàn)證中細(xì)菌截留試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)挑戰(zhàn)微生物。在有些情況下，缺陷型假單胞菌不能代表差條件，則需要考慮采用其他細(xì)菌。如果使用其他細(xì)菌，應(yīng)保證該細(xì)菌足夠細(xì)小，以挑戰(zhàn)級過濾器的截留性能，并能代表產(chǎn)品及生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的小微生物。
　　在過濾驗(yàn)證中使用濾膜還是濾器，取決于驗(yàn)證的目的。如果微生物截留試驗(yàn)的目的是驗(yàn)證過濾工藝中特定膜材的細(xì)菌截留效能，那么使用濾膜是能滿足需要的。微生物截留試驗(yàn)中所用的濾膜必須和實(shí)際生產(chǎn)中所用過濾器材質(zhì)相同，并應(yīng)包括多個(gè)批次（通常三個(gè)批次）。其中至少應(yīng)有一個(gè)批次為低起泡點(diǎn)（低規(guī)格）濾膜。為了在微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中實(shí)施差條件，一般需要使用完整性測試的數(shù)值非常接近過濾器生產(chǎn)商提供的濾器完整性限值的濾膜（例如不高于標(biāo)準(zhǔn)完整性限值的110%）。如果在驗(yàn)證中沒有使用低起泡點(diǎn)濾膜，那么在實(shí)際生產(chǎn)中所使用的標(biāo)準(zhǔn)溶液濾膜/芯起泡點(diǎn)值，必須高于驗(yàn)證試驗(yàn)中實(shí)際使用的濾膜的小起泡點(diǎn)值。
　　微生物截留試驗(yàn)應(yīng)選擇0.45微米孔徑的濾膜作為每個(gè)試驗(yàn)的陽性對照。挑戰(zhàn)微生物的尺寸需要能夠穿透過0.45微米的濾膜，以證明它培養(yǎng)到合適的大小和濃度。三個(gè)不同批號的0.22微米（或0.2微米）測試濾膜和0.45微米的對照濾膜都需在一個(gè)試驗(yàn)系統(tǒng)中平行在線進(jìn)行挑戰(zhàn)試驗(yàn)。
　　應(yīng)盡可能將挑戰(zhàn)微生物直接接種在藥品中進(jìn)行細(xì)菌挑戰(zhàn)。但是藥品和/或工藝條件本身可能會影響挑戰(zhàn)微生物的存活力，因此在進(jìn)行細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)之前，需要確認(rèn)挑戰(zhàn)微生物于工藝條件下在藥品中的存活情況，以確定合理的細(xì)菌挑戰(zhàn)方法，也即活度實(shí)驗(yàn)（生存性實(shí)驗(yàn)）。如果使用替代溶液進(jìn)行試驗(yàn)，需要提供合理的數(shù)據(jù)和解釋。對于同一族產(chǎn)品，即具有相同組分而不同濃度的產(chǎn)品，可以用挑戰(zhàn)極限濃度的方法進(jìn)行驗(yàn)證。過濾溫度、過濾時(shí)間、過濾批量和壓差或流速會影響細(xì)菌截留試驗(yàn)的結(jié)果。
　　浸出物存在于終原料藥和藥品中，通常包含在可提取物內(nèi)，但由于分離和檢測方法的限制以及浸出物的量極小，很難被定量或定性。應(yīng)先獲得差條件下的可提取物數(shù)據(jù)，將其用于藥品的安全性評估。可提取物反映了浸出物的可能，無論是否要做浸出物試驗(yàn)，可提取物的測試和評估都非常重要。
　　可提取物試驗(yàn)在選擇模型溶劑之前必須對產(chǎn)品（藥品）處方進(jìn)行全面的評估。用于測試的模型溶劑應(yīng)能夠模擬實(shí)際的藥品處方，同時(shí)與過濾器不應(yīng)有化學(xué)兼容性方面的問題。通常應(yīng)具有與產(chǎn)品相同或相似的理化性質(zhì)，如pH值、極性或離子強(qiáng)度等。如果使用了模型溶劑或幾種溶液合并的方式，則必須提供溶液選擇的合理依據(jù)。
　　可提取物試驗(yàn)可以用靜態(tài)浸泡或循環(huán)流動(dòng)的方法，其影響因素包括方法、沖洗、過濾流體的化學(xué)性質(zhì)、工藝時(shí)間、工藝溫度、過濾量與過濾膜面積之比等。使用長過濾時(shí)間、過濾溫度、多次蒸汽循環(huán)、增加伽瑪輻射的次數(shù)和劑量都可能會增加可提取物水平。可提取物試驗(yàn)應(yīng)使用后的濾器來完成。用于試驗(yàn)的過濾器盡量不進(jìn)行預(yù)沖洗。
　　可提取物和浸出物的檢測方法包括定量和定性兩類。如非揮發(fā)性殘留物（NVR）、紫外光譜、反相高效液相色譜法（RP-HPLC）、傅立葉變換紅外光譜法（FTIR）、氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）、總有機(jī)碳分析（TOC）等。為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)。選擇哪幾種分析方法，取決于實(shí)際的藥品和生產(chǎn)工藝以及過濾器生產(chǎn)商對過濾器的充分研究。
　　在完成可提取物或者浸出物試驗(yàn)后，應(yīng)針對過濾器可提取物或浸出物的種類和含量，結(jié)合藥品終劑型中的濃度、劑量大小、給藥時(shí)間、給藥途徑等對結(jié)果進(jìn)行安全性評估，以評估可提取物和浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)。
　　化學(xué)兼容性試驗(yàn)用來評估在特定工藝條件下，待過濾介質(zhì)對過濾裝置的化學(xué)影響。
　　化學(xué)兼容性試驗(yàn)應(yīng)涵蓋整個(gè)過濾裝置，不只是濾膜。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮待過濾介質(zhì)性質(zhì)、過濾溫度和接觸時(shí)間等。試驗(yàn)過程中的過濾時(shí)間應(yīng)達(dá)到或者超過實(shí)際生產(chǎn)過程的長工藝時(shí)間，過濾溫度應(yīng)達(dá)到或者超過生產(chǎn)過程的溫度。
　　化學(xué)兼容性試驗(yàn)檢測項(xiàng)目一般包括：過濾器接觸待過濾介質(zhì)前后的目視檢查；過濾過程中流速變化；濾膜重量/厚度的變化；過濾前后起泡點(diǎn)等完整性測試數(shù)值的變化；濾膜拉伸強(qiáng)度的變化；濾膜電鏡掃描確認(rèn)等。應(yīng)基于對濾膜和濾器材料的充分了解，綜合選擇上述多種檢測方法。
　　待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾器上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的組成和濃度。過濾器中吸附性的材料包括濾膜、外殼和支撐性材料。流速、過濾時(shí)間、待過濾介質(zhì)濃度、防腐劑濃度、溫度和pH值等因素都可能影響吸附效果。
　　應(yīng)明確過濾器使用后完整性測試的潤濕介質(zhì)。如果采用的潤濕介質(zhì)為藥液，則應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品相關(guān)完整性標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證以支持該標(biāo)準(zhǔn)的確定。實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下按比例縮小的研究是產(chǎn)品完整性試驗(yàn)的部分。第二部分是在實(shí)際工藝條件下定期監(jiān)測產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流的趨勢，作為驗(yàn)證的一部分。
　　完成過濾工藝的驗(yàn)證之后，還應(yīng)當(dāng)定期評估產(chǎn)品性質(zhì)和工藝條件，以確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證。產(chǎn)品、過濾器、工藝參數(shù)等變量中任何一個(gè)發(fā)生改變，均需要評估是否需要再驗(yàn)證。至少（但不限于）對以下內(nèi)容進(jìn)行評估，以決定是否需要開展再驗(yàn)證：
　　過濾器生產(chǎn)商改變，過濾器生產(chǎn)工藝的變更，或者過濾器的膜材或結(jié)構(gòu)性組成發(fā)生改變
　　除了上述液體過濾的驗(yàn)證，對于氣體過濾的驗(yàn)證，過濾器使用者應(yīng)首先評估過濾器生產(chǎn)商的驗(yàn)證文件是否已經(jīng)能覆蓋實(shí)際生產(chǎn)中的不同應(yīng)用。應(yīng)對氣體過濾器的使用壽命以及更換頻率進(jìn)行評估。評估應(yīng)從以下幾個(gè)方面考慮：過濾器完整性、外觀、次數(shù)、工作的溫度、使用點(diǎn)等。
　　一次性過濾系統(tǒng)除過濾器外，通常還包含其他組件。在驗(yàn)證時(shí)應(yīng)充分考慮其他組件對工藝和產(chǎn)品的安全性及有效性的影響。
　　過濾器安放位置應(yīng)便于其安裝、拆卸、檢測等操作并且不能影響其使用功能。過濾器與支撐過濾器的設(shè)、地面、墻面等連接應(yīng)牢固可靠。過濾器各部件間應(yīng)接合緊密，密封良好，能夠耐受生產(chǎn)操作壓力，且無泄漏、變形。濾器、濾膜安裝前應(yīng)確認(rèn)其規(guī)格、型號、外觀符合要求。組裝過程中，應(yīng)盡量避免污染。應(yīng)按照濾器的使用說明進(jìn)行安裝。如果現(xiàn)場有多種規(guī)格濾器時(shí)，應(yīng)有第二人對濾器信息進(jìn)行復(fù)核確認(rèn)，復(fù)核應(yīng)有記錄。
　　為了減少濾器產(chǎn)生的顆粒及其他異物影響產(chǎn)品，可對安裝好的過濾系統(tǒng)進(jìn)行必要的預(yù)沖洗。應(yīng)結(jié)合供應(yīng)商提供的方法進(jìn)行沖洗。沖洗方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。在正常操作時(shí)，沖洗量應(yīng)不低于驗(yàn)證的沖洗量。沖洗后應(yīng)采用適當(dāng)方法排除沖洗液。
　　過濾系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，盡量進(jìn)行密閉性確認(rèn)。過濾器上游系統(tǒng)密閉性可通過壓力保持和在線完整性測試等方式確認(rèn)。過濾器下游密閉性可通過壓力保持進(jìn)行確認(rèn)，相關(guān)參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
　　過濾應(yīng)在規(guī)定的工藝控制參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行，為保證過濾的有效性，應(yīng)對影響過濾效果的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制和記錄。控制項(xiàng)目應(yīng)包括過濾溫度、時(shí)間、壓力、上下游壓差等；系統(tǒng)的參數(shù)、無菌接收容器的參數(shù)；以及過濾器完整性測試結(jié)果等。
　　除了過程參數(shù)，還應(yīng)對濾器的關(guān)鍵信息進(jìn)行記錄（如：貨號、批號和序列號，或其他識別號），以利追溯。
　　應(yīng)制定企業(yè)的培訓(xùn)計(jì)劃，過濾器的相關(guān)培訓(xùn)應(yīng)納入培訓(xùn)計(jì)劃中。培訓(xùn)內(nèi)容包括理論知識及操作技能。理論知識培訓(xùn)包括濾器生產(chǎn)商提供的使用說明、工作原理、相關(guān)參數(shù)及濾芯、過濾系統(tǒng)相關(guān)驗(yàn)證要求；操作技能培訓(xùn)包括相關(guān)濾芯使用的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，如完整性測試培訓(xùn)、清洗、干燥、保存等操作培訓(xùn)、產(chǎn)品過濾工藝培訓(xùn)、系統(tǒng)密閉性測試培訓(xùn)等。應(yīng)對人員進(jìn)行理論和實(shí)際操作考核，考核合格后上崗。當(dāng)系統(tǒng)或參數(shù)發(fā)生變更，相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程內(nèi)容修訂后，應(yīng)對人員進(jìn)行再培訓(xùn)。
　　過濾工藝過程發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)進(jìn)行深入的調(diào)查，以找到根本原因并采取糾偏措施。對發(fā)生偏差的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。
　　使用前，過濾器必須經(jīng)過處理（如在線或離線蒸汽，輻射等）。在線蒸汽的設(shè)計(jì)及操作過程應(yīng)重點(diǎn)考慮濾芯可耐受的壓差及溫度。開始前應(yīng)從濾器及管道設(shè)中排出系統(tǒng)內(nèi)的非冷凝氣體和冷凝水。過程中，過濾系統(tǒng)內(nèi)部冷點(diǎn)應(yīng)達(dá)到設(shè)定的溫度。在整個(gè)過程中，濾芯上下游壓差不能超過濾芯在特定溫度下可承受的壓差。完成后，可引入潔凈的空氣或其他適合氣體來對系統(tǒng)進(jìn)行降溫。降溫時(shí)應(yīng)維持一定的正向壓力以保持系統(tǒng)的無菌狀態(tài)。
　　使用器進(jìn)行時(shí)，通常采用脈動(dòng)真空方法。過程應(yīng)保證濾器能被蒸汽穿透，從而對過濾器進(jìn)行。不論采用濾芯加不銹鋼套筒還是囊式濾器的形式，濾器的進(jìn)口端和出口端都應(yīng)能透過蒸汽。應(yīng)參考濾器生產(chǎn)商提供的參數(shù)進(jìn)行。溫度過高可能導(dǎo)致過濾器上的高分子聚合物材質(zhì)性質(zhì)不穩(wěn)定，并可能影響濾器的物理完整性或增高可提取物水平。
　　過濾中可能會用到濾器、一次性袋子、軟管等裝置，這些物品可采用輻射的方式進(jìn)行。已被輻射過的過濾器、袋子及軟管等，由于累積劑量效應(yīng)的緣故，通常不應(yīng)被多次。如果再加以蒸汽，則可能增加可提取物水平，除非對過濾器的輻照和蒸汽重復(fù)進(jìn)行了驗(yàn)證。
　　罐體呼吸器采用在線蒸汽進(jìn)行時(shí)，可采用反向進(jìn)蒸汽的方式，即蒸汽直接引入罐體，然后從呼吸器濾芯下游穿過濾芯，從上游排出。但應(yīng)控制濾芯時(shí)的反向壓差。此壓差應(yīng)保持在濾芯可耐受壓差范圍之內(nèi)。反向時(shí)建議使用帶有卡入式接口的濾芯，不建議采用直插式濾芯。
　　過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆椒⒓磳ζ渫暾赃M(jìn)行測試并記錄。過濾器使用前，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估來確定是否進(jìn)行完整性測試，并確定在前還是后進(jìn)行。當(dāng)進(jìn)行后-使用前完整性測試時(shí)，需要采取措施保證過濾器下游的無菌性。常用的完整性測試方法有起泡點(diǎn)測試、擴(kuò)散流/前進(jìn)流試驗(yàn)或水侵入法測試。
　　進(jìn)入和B級潔凈區(qū)的劑，應(yīng)經(jīng)過濾或采用其他適當(dāng)方法。如果使用過濾方法，應(yīng)評估劑與所選擇濾器材質(zhì)之間的適用性。濾器使用后需進(jìn)行完整性測試。
　　用于直接接觸無菌藥液或無菌設(shè)表面的氣體的過濾器，應(yīng)在每批或多批次連續(xù)生產(chǎn)結(jié)束后對其進(jìn)行完整性測試。對于其他的應(yīng)用，可以根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果，制定完整性測試的頻率。氣體過濾器的完整性測試，可以使用低表面張力的液體潤濕，進(jìn)行起泡點(diǎn)或者擴(kuò)散流/前進(jìn)流的測試；也可以使用水侵入法測試。水侵入法可作為優(yōu)先選擇。
　　對于冗余過濾，使用后應(yīng)先對主過濾器進(jìn)行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進(jìn)行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進(jìn)行完整性測試。冗余過濾器完整性測試結(jié)果可作為產(chǎn)品放行的依據(jù)。過濾器使用前，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估的方式確定是否進(jìn)行完整性測試，以及測試哪一級過濾器或者兩級過濾器都要進(jìn)行檢測，噴霧干燥并確定在過濾器前還是后進(jìn)行。后的檢測，應(yīng)考慮確保兩級過濾器之間的無菌性。
　　可根據(jù)工藝需要和實(shí)際條件，決定采用在線完整性測試或者離線完整性測試。但應(yīng)注意，完整性測試是檢測整個(gè)過濾系統(tǒng)的完整性，而非僅針對過濾器本身。在線測試能更好地保證上下游連接的完整性。當(dāng)無法滿足在線測試條件時(shí)，可選擇進(jìn)行離線完整性測試。此時(shí)應(yīng)將過濾器保持在套筒中整體拆卸，并直接進(jìn)行測試，不應(yīng)將濾芯從不銹鋼套筒拆卸單獨(dú)測試。
　　考慮到完整性測試結(jié)果的客觀性以及數(shù)據(jù)可靠性，應(yīng)盡可能在關(guān)鍵使用點(diǎn)使用自動(dòng)化完整性測試儀。自動(dòng)化完整性測試儀應(yīng)在使用前，進(jìn)行安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。應(yīng)建立該設(shè)使用、清潔和維護(hù)的操作規(guī)程，以及定期的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃（其中應(yīng)當(dāng)包含設(shè)的定期校驗(yàn)要求）。
　　對于標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（水或者某些醇類）潤濕的過濾器完整性測試，其參數(shù)的設(shè)定應(yīng)以過濾器生產(chǎn)家提供的參數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，且該參數(shù)必須經(jīng)過過濾器生產(chǎn)家驗(yàn)證，證明其與細(xì)菌截留結(jié)果相關(guān)聯(lián)。通常該參數(shù)可在過濾器的質(zhì)量證書上獲得。
　　如果實(shí)際工藝中，需要用非標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)（通常為實(shí)際產(chǎn)品）潤濕，進(jìn)行過濾器完整性測試，則完整性測試限值，如產(chǎn)品起泡點(diǎn)或者產(chǎn)品擴(kuò)散流標(biāo)準(zhǔn)，必須通過實(shí)際產(chǎn)品作為潤濕介質(zhì)進(jìn)行的驗(yàn)證獲得。
　　應(yīng)建立完整性測試的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，包括測試方法、測試參數(shù)的設(shè)定、潤濕液體的性質(zhì)和溫度、潤濕的操作流程（如壓力、時(shí)間和流速范圍）、測試的氣體、數(shù)據(jù)的記錄要求等內(nèi)容。
　　對完整性測試結(jié)果的判定，不應(yīng)該直接看“通過/不通過”，應(yīng)該對測試結(jié)果的具體數(shù)值或者自動(dòng)完整性測試儀報(bào)告中的過程數(shù)據(jù)進(jìn)行完整記錄并審核。
　　如果完整性測試失敗，需記錄并進(jìn)行調(diào)查。可考慮的影響因素有：潤濕不充分、產(chǎn)品殘留、過濾器安裝不正確、系統(tǒng)泄漏、不正確的過濾器、自動(dòng)化程序設(shè)置錯(cuò)誤和測試設(shè)問題等。再測試時(shí)，應(yīng)根據(jù)分析結(jié)果采取以下措施，如加強(qiáng)潤濕條件、加強(qiáng)清洗條件、用低表面張力液體如醇類進(jìn)行潤濕，檢測系統(tǒng)密閉性、核對過濾器的型號是否正確、檢查自動(dòng)化程序設(shè)置和檢查設(shè)等。再測試的過程和結(jié)果都應(yīng)當(dāng)有完的文件記錄。
　　液體過濾器在設(shè)計(jì)和制造時(shí)，一般只考慮了在單一批次中的使用情況，或者在多批次連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)使用的情形。但是在實(shí)際工作中，有時(shí)過濾器被使用在多批次、同一產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中。一般認(rèn)為“液體級過濾器的重復(fù)使用”可以定義為：用于同一液體產(chǎn)品的多批次過濾。以下情況都屬于液體過濾器重復(fù)使用情況：
　　在充分了解產(chǎn)品和工藝風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上，采用風(fēng)險(xiǎn)評估的方式，對能否反復(fù)使用過濾器進(jìn)行評價(jià)。風(fēng)險(xiǎn)因素包括：細(xì)菌的穿透、過濾器完整性缺陷、可提取物的增加、清洗方法對產(chǎn)品內(nèi)各組分清洗的適用性、產(chǎn)品存在的殘留（或組分經(jīng)后的衍生物）對下一批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的影響、過濾器過早堵塞、過濾器組件老化引起的性能改變等。評估應(yīng)考慮個(gè)體化差異，提供充分的驗(yàn)證和數(shù)據(jù)支持，在使用過程中應(yīng)持續(xù)監(jiān)測。
　　由于濾膜的疏水性，氣體過濾器可使氣體自由通過。但由于系統(tǒng)或環(huán)境溫度變化而產(chǎn)生的冷凝水則可能會導(dǎo)致氣體過濾不暢，嚴(yán)重時(shí)會導(dǎo)致系統(tǒng)或?yàn)V器損壞。如有必要，應(yīng)在過濾管線上的合理位置安裝冷凝水排放裝置。對于罐體呼吸用過濾器，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況決定是否安裝加熱套，以保證氣體順利通過濾芯。
　　因?yàn)橐淮涡赃^濾系統(tǒng)預(yù)的特殊性，在拆包裝時(shí)需要確認(rèn)：外包裝是否完好；產(chǎn)品仍在有效期內(nèi)；包裝上具有預(yù)標(biāo)簽且能判斷已經(jīng)過預(yù)處理；以及組件正確性；是否破損、明顯的異源物質(zhì)等。
　　在決定一次性過濾系統(tǒng)使用前是否進(jìn)行完整性測試時(shí)，應(yīng)基于以下因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估（但不局限于以下因素）：
　　相對于過濾，減菌過濾是通過過濾的方法將待過濾介質(zhì)中的微生物污染水平下降到可接受程度的過濾工藝。
　　減菌過濾通常設(shè)計(jì)在：終端工藝生產(chǎn)的無菌制劑的灌裝前端，或非終工藝生產(chǎn)的無菌制劑的過濾工序前端。減菌過濾的目的是使產(chǎn)品終前或過濾前的微生物污染水平符合預(yù)期。
　　減菌過濾系統(tǒng)應(yīng)采用孔徑0.45微米或0.22（或以下）微米的過濾器，以獲得可接受的微生物污染水平。過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)以工藝參數(shù)和結(jié)果可控為目標(biāo)，綜合考慮：過濾器的尺寸、過濾藥液量、過濾時(shí)間、過濾壓差、藥液的接收和儲存的方式和時(shí)間等要素。由于過濾前后的藥液是非無菌的，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意藥液中微生物污染水平的變化。
　　應(yīng)通過驗(yàn)證來確認(rèn)減菌過濾器不會對藥液產(chǎn)生負(fù)面影響。減菌過濾工藝的驗(yàn)證可作為產(chǎn)品工藝驗(yàn)證的一部分。
　　減菌過濾的正常運(yùn)行是保證產(chǎn)品終前（或過濾前）的微生物污染水平符合可接受程度的重要措施。減菌過濾工藝驗(yàn)證應(yīng)包括化學(xué)兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。應(yīng)建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程來規(guī)范過濾器的使用，如安裝、系統(tǒng)連接、或、完整性測試等操作；應(yīng)制定減菌過濾工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)，如過濾壓差，過濾時(shí)間等。
　　重復(fù)使用過濾器濾芯時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行清洗效果，多（或）次數(shù)等驗(yàn)證等。重復(fù)使用濾芯應(yīng)對待過濾介質(zhì)無不良影響，不增加產(chǎn)品污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。重復(fù)使用的濾芯不得用于不同種類的產(chǎn)品，應(yīng)制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程管理重復(fù)使用濾芯的清洗、、儲存、標(biāo)識等重要事項(xiàng)。
　　（1）微生物污染水平：存在于原料、原料藥起始物料、中間體或原料藥中微生物的種類及數(shù)量。
　　（2）吸附：待過濾介質(zhì)中的某些成分粘附在濾膜（或?yàn)V器）上的過程，可能影響待過濾介質(zhì)的成分和濃度。
　　（3）過濾器：根據(jù)ASTM 838-15，用挑戰(zhàn)水平大于等于1×107cfu/cm2有效過濾面積的缺陷型假單胞菌對過濾器進(jìn)行挑戰(zhàn)，經(jīng)過適當(dāng)驗(yàn)證，可以穩(wěn)定重現(xiàn)產(chǎn)生無菌濾出液的過濾器。
　　（5）冗余過濾：為降低過濾的風(fēng)險(xiǎn)而采用的一種多級過濾系統(tǒng)。即在終過濾器之前安裝一級已的級過濾器，并保證這兩級過濾器之間的無菌性。在冗余過濾系統(tǒng)中，靠近終灌裝點(diǎn)的一級一般稱為主過濾器。前面一級稱為冗余過濾器。在符合冗余過濾的條件下，當(dāng)主過濾器完整性測試失敗時(shí)，冗余過濾器通過測試，產(chǎn)品仍可以接受。
　　（7）完整性測試：與過濾器/過濾裝置的細(xì)菌截留能力相關(guān)的一種非破壞性物理測試。
　　（8）無菌連接：在非無菌環(huán)境下連接兩個(gè)或多個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)而不破壞系統(tǒng)無菌性的連接方式。
　　（9）屏障過濾器：同時(shí)含有疏水性和親水性濾膜，可同時(shí)過濾氣體和液體的過濾器。
　　（10）化學(xué)兼容性試驗(yàn)：過濾器與被過濾介質(zhì)之間有無不良的反應(yīng)和相互作用的測試。
　　（11）一次性過濾系統(tǒng)：一種過濾工藝設(shè)解決方案，通常由聚合材料組件裝配而成，形成一個(gè)完整的過濾系統(tǒng)，用于單次或一個(gè)階段性生產(chǎn)活動(dòng)，單次使用后即拋棄。
　　（12）可提取物：在條件下（例如有機(jī)溶劑、高溫、離子強(qiáng)度、pH、接觸時(shí)間等），可以從過濾器及其他組件材料的工藝介質(zhì)接觸表面提取出的化學(xué)物質(zhì)。可提取物能夠表征大部分（但并非全部）在工藝介質(zhì)中可能的潛在浸出物。噴霧干燥
　　（13）差條件：導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的概率高于正常工藝的條件或狀態(tài)，即標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程范圍以內(nèi)工藝的上限和下限。但這類差條件不一定必然導(dǎo)致產(chǎn)品或工藝的不合格。
　　（14）浸出物：在存儲或常規(guī)工藝條件下，從接觸產(chǎn)品或非接觸產(chǎn)品的材料中遷移進(jìn)入藥物產(chǎn)品或工藝流體中的化學(xué)物質(zhì)。浸出物可能是可提取物的一個(gè)子集，也可能包括可提取物的反應(yīng)或降解后產(chǎn)物。
　　（15）模型溶劑：與實(shí)際藥品成分的物理、化學(xué)性質(zhì)相同或相似的萃取溶劑。實(shí)際藥品的pH、合適濃度的有機(jī)溶劑和有機(jī)溶質(zhì)均為模型溶劑選擇的依據(jù)。
　　（16）起泡點(diǎn)：氣體從被充分潤濕的多孔濾膜中的膜孔擠出并形成連續(xù)穩(wěn)定或大量的氣體時(shí)所需要的小壓力。
　　（17）擴(kuò)散流前進(jìn)流：施加一個(gè)低于起泡點(diǎn)的氣體壓力，氣體分子通過充分潤濕的膜孔擴(kuò)散至濾膜下游的氣體流速。
　　（18）水侵入法測試：是在一定壓力下，測量干燥疏水性濾膜對水潤濕的抵抗力。即在低于水突破（水被壓通過）壓力下，測量少量但可測的液面下降所形成的“表觀”水流量。
　　（20）終：對完成終密封的產(chǎn)品進(jìn)行處理，以使產(chǎn)品中微生物的存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6的生產(chǎn)方式。通常采用濕熱方法的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間F0值應(yīng)大于8分鐘。流通蒸汽處理不屬于終。
　　為指導(dǎo)和規(guī)范無菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)開展無菌工藝模擬驗(yàn)證，充分評價(jià)無菌原料藥生產(chǎn)過程的無菌保障水平，確保無菌原料藥的安全性，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，制定本指南。
　　本指南所述的無菌工藝模擬試驗(yàn)，是指采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬原料藥生產(chǎn)中無菌操作的全過程，評價(jià)該工藝無菌保障水平的一系列活動(dòng)。
　　3.1本指南涵蓋了無菌工藝模擬試驗(yàn)的基本要求、不同工藝模式的相應(yīng)要求、試驗(yàn)的基本流程和結(jié)果評價(jià)等內(nèi)容，適用于無菌原料藥的無菌工藝驗(yàn)證。
　　3.2本指南所述條款是在現(xiàn)有無菌工藝技術(shù)基礎(chǔ)上提出的相關(guān)要求，旨在規(guī)范企業(yè)開展無菌工藝模擬試驗(yàn)活動(dòng)。在科學(xué)的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)新技術(shù)、新設(shè)的引入，進(jìn)一步提高無菌原料藥的無菌保障水平。
　　在對無菌生產(chǎn)工藝充分認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)累積的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)、人員和環(huán)境等要素定期開展無菌工藝模擬試驗(yàn)，以確認(rèn)無菌生產(chǎn)過程的可靠性。同時(shí)也為企業(yè)及時(shí)識別風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而改進(jìn)無菌控制措施提供數(shù)據(jù)支持。開展無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)遵循以下原則：
　　4.1 基于無菌工藝設(shè)計(jì)，對無菌生產(chǎn)全過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估，識別生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，評估現(xiàn)有控制措施的有效性。模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果。
　　4.2 應(yīng)充分考慮硬件裝水平與無菌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)合無菌生產(chǎn)過程所涉及到的工藝、設(shè)、人員以及操作時(shí)限等因素針對性開展模擬試驗(yàn)，盡可能模擬實(shí)際無菌生產(chǎn)全過程，應(yīng)特別關(guān)注暴露操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險(xiǎn)過程。
　　4.3 如生產(chǎn)線有多種無菌生產(chǎn)工藝，應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式，在綜合評價(jià)不同無菌生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)方案，以評價(jià)每種無菌工藝過程的可靠性。
　　無菌原料藥的無菌生產(chǎn)工藝通常為：原料藥進(jìn)一步精制和無菌操作的結(jié)合，作為無菌原料藥生產(chǎn)工藝的開始，多采用過濾或其他技術(shù)將物料中的微生物去除，之后采取無菌操作技術(shù)的工藝單元，終獲得免受微生物污染的原料藥。無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)從步無菌操作開始，即經(jīng)過濾或其他方法獲取無菌藥液，直至無菌產(chǎn)品密封結(jié)束。
　　與無菌制劑工藝相比，無菌原料藥的生產(chǎn)工藝一般更復(fù)雜，工藝設(shè)選型呈現(xiàn)出非標(biāo)化和功能設(shè)計(jì)差異化等特點(diǎn)。即使是同一無菌工藝過程，因設(shè)選型和系統(tǒng)密閉程度的不同，無菌風(fēng)險(xiǎn)也存在著顯著差異。
　　目前，無菌原料藥常用無菌工藝包括：無菌結(jié)晶工藝、無菌冷凍工藝和無菌噴霧干燥工藝。
　　典型的無菌結(jié)晶工藝流程是從非無菌物料開始，經(jīng)過濾進(jìn)入無菌結(jié)晶罐內(nèi)，通過調(diào)整物料溫度或加入其他溶劑使物料中有效活性成分結(jié)晶或沉淀析出，該過程會因控制晶體生長的需要而引入晶種。養(yǎng)晶結(jié)束后進(jìn)入固液分離設(shè)，去除母液獲得濕品，必要時(shí)對濕品進(jìn)行洗滌，濕品在固液分離設(shè)內(nèi)進(jìn)行干燥或通過輔助密閉系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他干燥設(shè)內(nèi)進(jìn)行干燥，之后根據(jù)產(chǎn)品特性和終質(zhì)量要求進(jìn)行必要的整粒（或微粉化），以控制產(chǎn)品粒度大小和分布，混粉也是常用的工藝單元，主要解決產(chǎn)品均一性的問題。后產(chǎn)品經(jīng)分裝、密封，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
　　常見的無菌凍干工藝流程包括：液體物料經(jīng)過濾得到無菌料液，在無菌防護(hù)下使用加料槍將無菌料液注入凍干機(jī)托盤內(nèi)，按照規(guī)定程序進(jìn)行冷凍真空干燥，干燥結(jié)束后經(jīng)級呼吸器釋放凍干機(jī)內(nèi)的真空。在無菌防護(hù)下打開凍干機(jī)門，將干品由托盤轉(zhuǎn)移至無菌料倉內(nèi)，或在無菌防護(hù)下通過真空密閉吸料系統(tǒng)將干品轉(zhuǎn)移至下一工序，干品通常需要整粒和混粉工藝，以得到質(zhì)量均一的干品，后經(jīng)分裝、密封，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
　　無菌噴干工藝適用于耐熱性好的無菌原料藥，工藝流程通常包括：液體物料經(jīng)過濾后持續(xù)穩(wěn)定地注入干燥塔內(nèi)，在無菌高壓空氣的作用下瞬間霧化成液滴，并與流動(dòng)的無菌熱空氣發(fā)生傳質(zhì)傳熱，液滴因水分迅速蒸發(fā)而變?yōu)榉勰罡善罚@得的干品經(jīng)氣固分離器收集至無菌料倉內(nèi)，或直接分裝至終市售包裝內(nèi)。產(chǎn)品在料倉內(nèi)可實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步混粉操作，隨后經(jīng)分裝機(jī)完成干品的分裝、密封等過程，將產(chǎn)品嚴(yán)封于容器內(nèi)。
　　通常無菌工藝由一系列的無菌單元操作組成，單元操作分為“密閉”或“開放”系統(tǒng)，采用“密閉”系統(tǒng)可更好的保障無菌水平。
　　“密閉”系統(tǒng)是通過物理隔離的方式，阻止環(huán)境中微生物進(jìn)入系統(tǒng)內(nèi)部，保護(hù)藥品免受外界的污染。因“密閉”系統(tǒng)設(shè)計(jì)上的性，在無菌操作過程提供了可靠的無菌保護(hù)措施。企業(yè)進(jìn)行無菌原料藥工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)盡量考慮采用“密閉”系統(tǒng)的可行性。“密閉”系統(tǒng)至少具以下特征：
　　5.4.1.1 能夠?qū)崿F(xiàn)在線（SIP）或系統(tǒng)在使用前進(jìn)行密閉和。
　　5.4.1.2 能夠在一個(gè)生產(chǎn)周期內(nèi)保持系統(tǒng)的完整性。且在與其他密閉系統(tǒng)連接時(shí)，能夠保持系統(tǒng)完整性不受破壞。
　　“開放”系統(tǒng)是不符合“密閉”系統(tǒng)規(guī)定的一項(xiàng)或多項(xiàng)特征的系統(tǒng)，“開放”系統(tǒng)條件下進(jìn)行的操作是影響終藥品無菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)（或管道）的無菌連接、分裝過程容器的更換等，是引入微生物污染的高風(fēng)險(xiǎn)過程。模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)考察以上過程中無菌保障措施的有效性。
　　模擬試驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)性工程，通過模擬無菌生產(chǎn)工藝全過程，證實(shí)生產(chǎn)過程中無菌保障措施的有效性。因此，模擬試驗(yàn)實(shí)施應(yīng)關(guān)注以下幾方面：
　　開展無菌工藝模擬試驗(yàn)之前，應(yīng)確認(rèn)與無菌工藝相關(guān)的支持性系統(tǒng)和系統(tǒng)等驗(yàn)證已完成，并達(dá)到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
　　6.1.1工藝設(shè)、公用系統(tǒng)和輔助設(shè)施按照預(yù)期要求完成了設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行確認(rèn)及與無菌生產(chǎn)有關(guān)的性能確認(rèn)。
　　6.1.2已對工藝設(shè)、公用系統(tǒng)、輔助設(shè)施等的方法完成了相應(yīng)的驗(yàn)證，物料及房、設(shè)施所用劑及方式完成了相關(guān)的驗(yàn)證。
　　6.1.3藥液及與產(chǎn)品接觸的氣體、設(shè)組件、容器具工藝完成了相應(yīng)的驗(yàn)證。
　　6.1.4無菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流及環(huán)境達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，并能穩(wěn)定運(yùn)行。依據(jù)規(guī)定的方法和頻次進(jìn)行環(huán)境，應(yīng)避免劑的過度使用。
　　6.1.6參與無菌工藝模擬試驗(yàn)的人員接受了藥品GMP、無菌更衣、無菌操作、微生物知識和模擬試驗(yàn)方案的培訓(xùn)。
　　6.1.7進(jìn)入無菌潔凈區(qū)的全部人員通過了更衣程序的確認(rèn)，并采取文件或其他措施，確定了每位參與者可進(jìn)入的區(qū)域和允許的無菌操作項(xiàng)目。
　　模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝，盡量與實(shí)際無菌操作過程保持一致，以求試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)反映生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
　　無菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)基于對產(chǎn)品特性、工藝技術(shù)和無菌保證措施的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)的累積，設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)方案前應(yīng)對無菌生產(chǎn)工藝開展系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評估，以充分識別無菌生產(chǎn)過程中潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，方案設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果。
　　6.2.2模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考察和評估高風(fēng)險(xiǎn)無菌操作過程，如溶媒結(jié)晶工藝中引入晶種的過程。無菌生產(chǎn)工藝的暴露操作是影響終原料藥無菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)（或管道）的無菌連接、無菌容器的轉(zhuǎn)運(yùn)和更換、灌裝等關(guān)鍵操作。
　　6.2.3證實(shí)人員的無菌操作能力能夠滿足無菌生產(chǎn)要求，是實(shí)施模擬試驗(yàn)的目的之一。模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝過程中的開放系統(tǒng)，重點(diǎn)考察人員的無菌操作過程，評價(jià)人員無菌操作素養(yǎng)和防護(hù)措施的可靠性。
　　應(yīng)考慮模擬介質(zhì)與無菌工藝的適宜性，結(jié)合被模擬產(chǎn)品的特點(diǎn)以及模擬介質(zhì)的可過濾性、澄清度、方式等方面選擇模擬介質(zhì)，以盡可能模擬無菌生產(chǎn)全過程。不應(yīng)選擇明顯具有抑菌性的模擬介質(zhì)，以確保模擬試驗(yàn)結(jié)果的可信度。通常可采用的模擬介質(zhì)包括：促進(jìn)微生物生長的培養(yǎng)基和安慰劑。
　　6.3.2.1 胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）是一種廣譜性培養(yǎng)基，特別對無菌工藝環(huán)境中源自人體的細(xì)菌、芽孢和真菌有良好的促生長效果，是無菌工藝模擬試驗(yàn)常用的培養(yǎng)基。
　　6.3.2.2 如果產(chǎn)品需充入惰性氣體、儲存在無氧條件，無菌操作在嚴(yán)格的厭氧環(huán)境中進(jìn)行時(shí)（即氧氣濃度低于0.1%），應(yīng)考慮采用厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM），也可選擇其他適宜的培養(yǎng)基。在厭氧的無菌工藝環(huán)境監(jiān)控中反復(fù)發(fā)現(xiàn)厭氧微生物或在產(chǎn)品無菌檢查中發(fā)現(xiàn)厭氧微生物時(shí)，應(yīng)考慮增加厭氧培養(yǎng)基開展模擬試驗(yàn)。
　　6.3.2.3 用于模擬抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，如有必要需評估抑菌性產(chǎn)品殘存對其促生長能力及模擬試驗(yàn)結(jié)果的影響。
　　6.3.2.4 包含動(dòng)物來源成分的培養(yǎng)基，應(yīng)考慮培養(yǎng)基引入外源污染的風(fēng)險(xiǎn)。如BSE（可傳染性海綿腦病）、TSE（瘋牛病）等風(fēng)險(xiǎn)，亦可選用植物來源的培養(yǎng)基。
　　6.3.3.1 模擬試驗(yàn)的培養(yǎng)基應(yīng)在適宜區(qū)域進(jìn)行準(zhǔn)，需注意培養(yǎng)基粉塵在環(huán)境中的擴(kuò)散、殘留及去除，防止其殘存于環(huán)境及設(shè)表面而造成微生物滋生。通常按照藥典要求或商提供的配制方法配制培養(yǎng)基。配制后的培養(yǎng)基應(yīng)盡快或過濾。
　　6.3.3.2 培養(yǎng)基在模擬試驗(yàn)前應(yīng)恢復(fù)至室溫，即用型無菌液體培養(yǎng)基儲存和使用條件應(yīng)遵循生產(chǎn)商要求。
　　由于培養(yǎng)基的特性與藥液有差異，培養(yǎng)基過濾的濾器型號可與產(chǎn)品使用的過濾器不同。如因培養(yǎng)基顆粒或生物負(fù)載較大等原因引起過濾器堵塞時(shí)，可增加預(yù)過濾。應(yīng)考慮降低非無菌培養(yǎng)基中細(xì)菌和霉菌生長的風(fēng)險(xiǎn)，以避免微生物生長導(dǎo)致培養(yǎng)基過濾性能的降低。此外過濾的方式無法避免支原體污染，濕熱或輻照有助于降低該潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可配合過濾聯(lián)合使用。針對以上情況應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估并采取合理應(yīng)對措施。
　　在濕熱過程中應(yīng)考慮避免受熱不均勻或不充分現(xiàn)象。應(yīng)對該方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和驗(yàn)證，也可使用無菌干粉或液體成品培養(yǎng)基。
　　過程應(yīng)遵循生產(chǎn)商推薦的時(shí)間和溫度的建議，并對過程予以驗(yàn)證。確保后培養(yǎng)基的促生長能力，避免過長時(shí)間及過熱使培養(yǎng)基碳化造成其促生長性能的降低，應(yīng)進(jìn)行促生長能力試驗(yàn)。
　　使用輻照的培養(yǎng)基粉末，應(yīng)在適宜環(huán)境下進(jìn)行配制等操作。輻照過程應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，并在產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告中體現(xiàn)驗(yàn)證所用的菌種和劑量等信息。
　　6.3.5.1 應(yīng)在無菌工藝模擬試驗(yàn)前及14天培養(yǎng)后按照現(xiàn)行中國藥典方法對培養(yǎng)基進(jìn)行促生長能力試驗(yàn)。
　　6.3.5.2 按照中國藥典要求，培養(yǎng)基促生長能力試驗(yàn)使用的菌種包括：白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢桿菌（CMCC63501）、（CMCC26003）、銅綠假單胞菌（CMCC10104）和生孢梭菌（CMCC64941）等。除標(biāo)準(zhǔn)菌株之外，還可考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。促生長試驗(yàn)接種量應(yīng)小于100CFU。按照中國藥典要求進(jìn)行培養(yǎng)，證明培養(yǎng)基能夠支持微生物的生長。
　　對于無菌粉末及特殊產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品特性、無菌工藝、生產(chǎn)設(shè)及模擬介質(zhì)特點(diǎn)，也可選用其他模擬介質(zhì)，如安慰劑。模擬介質(zhì)的流動(dòng)性應(yīng)盡可能類似于被模擬產(chǎn)品，易于灌裝/分裝等無菌操作。模擬介質(zhì)還應(yīng)具有易于，無抑菌性，易溶解等特性。常用模擬介質(zhì)有聚乙二醇、乳糖、、氯化鈉、凡士林等。模擬介質(zhì)的過程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并提供相關(guān)報(bào)告，其內(nèi)容包括方式對模擬介質(zhì)特性有無不良影響，后的無菌性。模擬介質(zhì)的包裝形式應(yīng)與被模擬產(chǎn)品的包裝形式保持一致。
　　在使用模擬介質(zhì)前應(yīng)對其適用性進(jìn)行確認(rèn)，包括抑菌試驗(yàn)、溶解度試驗(yàn)等，如選用無菌模擬介質(zhì)還應(yīng)進(jìn)行無菌試驗(yàn)。抑菌試驗(yàn)通常使用枯草芽孢桿菌（CMCC63501）和白色念珠菌（CMCC98001）。除此之外，還應(yīng)考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。無菌模擬介質(zhì)用無菌水分散后，加入到無菌培養(yǎng)基中，達(dá)到模擬工藝選用的濃度范圍，然后每份培養(yǎng)基中接種10-100CFU。陽性對照接種到不含無菌模擬介質(zhì)的試管中，按照現(xiàn)行中國藥典要求培養(yǎng)7天，所有試管應(yīng)明顯微生物生長。
　　6.4.1 無菌工藝模擬灌裝的數(shù)量應(yīng)足以保證評價(jià)的有效性及完成模擬方案中設(shè)計(jì)的各種干預(yù)活動(dòng)，通常模擬灌裝的數(shù)量不宜低于正常生產(chǎn)分裝數(shù)量。
　　6.4.2 應(yīng)對所設(shè)計(jì)的模擬方式、持續(xù)時(shí)間、灌裝的數(shù)量、預(yù)期收率作出合理說明。
　　6.4.3 模擬試驗(yàn)所用模擬介質(zhì)的量，應(yīng)能夠覆蓋無菌工藝設(shè)的全部內(nèi)表面，特別是混粉過程，應(yīng)確保模擬介質(zhì)覆蓋混粉器內(nèi)壁全部表面。
　　6.4.4 考慮到模擬差條件的需要，模擬關(guān)鍵無菌操作過程的維持時(shí)間不應(yīng)低于實(shí)際生產(chǎn)用時(shí)。
　　容器中培養(yǎng)基灌裝量應(yīng)考慮適宜微生物生長的需要和容器內(nèi)表面覆蓋的要求，灌裝量不必與產(chǎn)品相同。適宜的裝量既可保證產(chǎn)品通過倒置和旋轉(zhuǎn)接觸到容器所有內(nèi)表面，又有足夠的氧氣支持微生物的生長。
　　通常無菌原料藥生產(chǎn)工藝由多個(gè)工藝單元構(gòu)成。模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮試驗(yàn)過程可連續(xù)性問題，并確定采用連續(xù)工藝模擬還是分段模擬。
　　6.6.1.1 這種模擬方式是將整個(gè)無菌過程視為一個(gè)整體，模擬介質(zhì)不間斷地完成各個(gè)單元操作，并在終分裝容器內(nèi)進(jìn)行無菌培養(yǎng)和判定，以評價(jià)生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
　　6.6.1.2 連續(xù)工藝模擬方式的選擇，取決于模擬介質(zhì)在模擬過程中的適用性，如噴霧干燥工藝可采用液體模擬介質(zhì)，通過模擬噴霧干燥過程，可將液體模擬介質(zhì)轉(zhuǎn)化為固體模擬介質(zhì)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)分裝、密封等過程的模擬。
　　6.6.1.3 連續(xù)工藝模擬可以真實(shí)反映整體無菌保障水平。但也有其不足之處，如發(fā)現(xiàn)污染，調(diào)查污染源的難度較大。
　　6.6.2.1 分段模擬方式是將無菌生產(chǎn)過程按照工藝單元分割成若干段，逐段進(jìn)行模擬試驗(yàn)，分段數(shù)量取決于工藝過程和模擬介質(zhì)。模擬試驗(yàn)終的結(jié)果是各段獨(dú)立模擬試驗(yàn)結(jié)果的累積，對一些無菌工藝而言，如結(jié)晶工藝，可根據(jù)需要變換采用液體或固體模擬介質(zhì)，保持與實(shí)際工藝過程的一致性。
　　6.6.2.2 分段工藝模擬的優(yōu)點(diǎn)是可以特定評價(jià)某一單元操作的無菌風(fēng)險(xiǎn)，如發(fā)現(xiàn)微生物污染，相對于連續(xù)工藝模擬更易于發(fā)現(xiàn)污染源，進(jìn)而采取針對性糾正措施。
　　6.6.2.3 分段模擬方式也有不足之處，如：需要更多種類或數(shù)量的模擬介質(zhì)；模擬介質(zhì)需要多次無菌化處理，增加潛在污染風(fēng)險(xiǎn)；需要采集更多的物料、環(huán)境和人員監(jiān)測樣本進(jìn)行評價(jià)。
　　差條件并不是指人為創(chuàng)造的超出允許范圍的生產(chǎn)狀況和環(huán)境。為了確認(rèn)無菌工藝風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估并結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝、設(shè)裝水平、人員數(shù)量和干預(yù)等因素來設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)的差條件。包括但不限于以下方面：
　　應(yīng)充分考慮人員及其活動(dòng)對無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如模擬生產(chǎn)過程的多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，則此類條件也視為差條件之一。參與人員應(yīng)包括日常參與到無菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測和設(shè)設(shè)施維護(hù)人員，同時(shí)應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。
　　應(yīng)適當(dāng)考慮模擬實(shí)際生產(chǎn)操作過程中房間、設(shè)、物料或后放置的長時(shí)間及長的工藝保留時(shí)限等，如：混粉或分裝前的等待時(shí)限。
　　模擬試驗(yàn)應(yīng)涵蓋產(chǎn)品實(shí)際灌裝速度范圍，基于無菌風(fēng)險(xiǎn)的角度分析評價(jià)灌裝速度對工藝過程及其他方面的影響程度。如模擬長的暴露時(shí)間或模擬操作強(qiáng)度/難度。
　　6.7.4.1模擬試驗(yàn)挑戰(zhàn)的差環(huán)境，應(yīng)考慮選擇無菌生產(chǎn)周期的末端，或連續(xù)生產(chǎn)期間，環(huán)境周期性內(nèi)長的時(shí)間間隔。
　　6.7.4.2 日常生產(chǎn)中，針對微生物污染事件而制定了糾正措施。在模擬試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)對糾正措施的有效性給予確認(rèn)。
　　干預(yù)是指由操作人員按照相關(guān)規(guī)定參與無菌工藝生產(chǎn)有關(guān)的所有操作活動(dòng)。干預(yù)可分為固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。固有干預(yù)是指常規(guī)和有計(jì)劃的無菌操作，如環(huán)境監(jiān)控、設(shè)安裝或容器更換等；糾正性干預(yù)是指對無菌生產(chǎn)過程的糾正或調(diào)整，如更換部件、設(shè)故障排除等。
　　無菌生產(chǎn)過程各種允許的干預(yù)活動(dòng)應(yīng)該文件化，明確規(guī)定正常生產(chǎn)活動(dòng)和干預(yù)活動(dòng)，模擬試驗(yàn)中干預(yù)設(shè)計(jì)應(yīng)與實(shí)際的生產(chǎn)活動(dòng)保持一致，模擬試驗(yàn)不應(yīng)挑戰(zhàn)不合理的干預(yù)，以證明其合理性。在模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)制定干預(yù)清單和實(shí)施計(jì)劃，模擬試驗(yàn)時(shí)逐一實(shí)施并記錄。
　　6.8.3.1 模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定固有干預(yù)和糾正性干預(yù)（如維修、故障停機(jī)、設(shè)調(diào)試）的類型、頻次。
　　6.8.3.2 固有干預(yù)及經(jīng)常發(fā)生的糾正性干預(yù)應(yīng)在每次模擬中都實(shí)施，偶發(fā)性的干預(yù)可周期性的模擬。如無菌生產(chǎn)過程意外暫停或重啟、無菌狀態(tài)下設(shè)、設(shè)施偶發(fā)故障排除等。
　　6.8.3.3 模擬試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)并實(shí)施足夠多的糾正性干預(yù)。干預(yù)頻次的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮生產(chǎn)過程按比例覆蓋模擬試驗(yàn)的全過程。
　　6.8.3.4 對于無菌取樣過程，應(yīng)考慮分布在分裝的前、中、后階段，調(diào)整裝量、取樣、重復(fù)密封過程均應(yīng)考慮模擬，并為生產(chǎn)過程中處理該類問題提供參考。
　　實(shí)施干預(yù)的人員（應(yīng)包括操作、維修人員等）應(yīng)經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)和考核，能夠按規(guī)定的程序?qū)嵤└鞣N干預(yù)。標(biāo)準(zhǔn)化的固有干預(yù)可由部分操作人員實(shí)施并據(jù)此評價(jià)其他人。對于復(fù)雜操作，如分裝機(jī)裝配或故障排除等，每個(gè)從事此類操作的人員都應(yīng)在試驗(yàn)過程進(jìn)行模擬，操作條件不應(yīng)優(yōu)于日常生產(chǎn)的操作條件。
　　實(shí)際工藝中如明確規(guī)定受干預(yù)影響的產(chǎn)品（容器）應(yīng)從生產(chǎn)線上剔除，在模擬試驗(yàn)時(shí)也可剔除，模擬試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的這類產(chǎn)品（容器）可不培養(yǎng)。無需培養(yǎng)的培養(yǎng)基應(yīng)予以記錄并評估其合理性。如在干預(yù)發(fā)生前已經(jīng)密封，但在日常生產(chǎn)中按規(guī)定不需要剔除的產(chǎn)品，模擬試驗(yàn)時(shí)也應(yīng)保留、培養(yǎng)并納入評估。
　　模擬試驗(yàn)過程中的所有干預(yù)必須記錄，用以評估干預(yù)對無菌保證的影響。糾正性干預(yù)記錄的內(nèi)容至少應(yīng)包括糾正性干預(yù)的類型、位置、次數(shù)；固有干預(yù)記錄至少包括干預(yù)內(nèi)容和發(fā)生頻率等信息。
　　對于生產(chǎn)線存在多種相似的容器規(guī)格（如：同一品種的不同容器規(guī)格）時(shí)，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估選擇模擬的容器規(guī)格，通常選擇小和尺寸的容器進(jìn)行模擬。特殊規(guī)格的容器應(yīng)考慮單獨(dú)進(jìn)行模擬。
　　無菌工藝模擬試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)對所使用的模擬介質(zhì)（培養(yǎng)基、安慰劑）進(jìn)行全部處理和培養(yǎng)。非培養(yǎng)基模擬介質(zhì)可通過適當(dāng)?shù)臒o菌過濾器系統(tǒng)將微生物轉(zhuǎn)移至濾膜或其他便于培養(yǎng)、觀察的介質(zhì)上，之后濾膜或其他介質(zhì)浸入培養(yǎng)基內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)；也可在終包裝容器內(nèi)加注無菌培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)基的濃度應(yīng)能支持潛在微生物的生長，如：TSB一般濃度控制在3%水平。
　　6.10.2.1 應(yīng)對容器翻轉(zhuǎn)、倒置等，確保培養(yǎng)基接觸容器（包括密封件）的所有內(nèi)表面。培養(yǎng)時(shí)間至少14天。可選擇兩個(gè)溫度進(jìn)行培養(yǎng)：在20℃-25℃培養(yǎng)至少7天，然后在30℃-35℃培養(yǎng)至少7天。如選擇其他培養(yǎng)計(jì)劃，應(yīng)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持所選培養(yǎng)條件的適用性。在整個(gè)培養(yǎng)期間應(yīng)連續(xù)監(jiān)控培養(yǎng)溫度。
　　6.10.2.2 如實(shí)際生產(chǎn)過程中，分裝容器內(nèi)需要填充惰性氣體，在模擬試驗(yàn)過程應(yīng)考慮用無菌空氣替代，避免影響微生物生長。
　　6.10.2.3 如必須采用惰性氣體用于模擬厭氧無菌工藝（氧氣濃度低于0.1%）及培養(yǎng)厭氧微生物，應(yīng)確認(rèn)惰性氣體與所選培養(yǎng)基的組合，能夠支持微生物的生長。
　　6.10.3.1 培養(yǎng)結(jié)束后，應(yīng)對所有模擬灌裝產(chǎn)品逐一進(jìn)行無菌性檢查，通常應(yīng)在合適的照度下進(jìn)行目視觀察。
　　6.10.3.2 在培養(yǎng)期間定期觀察培養(yǎng)基的培養(yǎng)情況，如在培養(yǎng)期間發(fā)現(xiàn)異常情況時(shí)應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查。如在檢查中發(fā)現(xiàn)密封缺陷的灌裝產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑蛘{(diào)查并采取糾正措施。
　　6.10.3.3 培養(yǎng)容器不透明時(shí)，應(yīng)考慮將轉(zhuǎn)移至透明容器觀察，以確保有陽性時(shí)能被觀察到。
　　為保證模擬試驗(yàn)結(jié)果的可靠性，應(yīng)對各階段灌裝數(shù)量進(jìn)行準(zhǔn)確計(jì)數(shù)，如灌裝數(shù)量、干預(yù)剔除數(shù)量、培養(yǎng)前數(shù)量和培養(yǎng)后無菌檢查數(shù)量，各階段數(shù)量應(yīng)平衡。如發(fā)現(xiàn)不平衡，應(yīng)調(diào)查原因并判斷本次模擬試驗(yàn)結(jié)果的有效性。
　　應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控的各要素，如取樣點(diǎn)、取樣對象、取樣頻率、警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方法等。模擬試驗(yàn)時(shí)應(yīng)采用與日常生產(chǎn)相同的環(huán)境監(jiān)控方案為基礎(chǔ)，模擬生產(chǎn)狀況，包括采樣儀器、耗材的轉(zhuǎn)移、等，任何異于日常環(huán)境監(jiān)控的情況都應(yīng)有說明和記錄。
　　與實(shí)際生產(chǎn)過程相比，模擬試驗(yàn)中的環(huán)境監(jiān)控應(yīng)考慮增加額外的監(jiān)測環(huán)節(jié)，如人員監(jiān)測。
　　6.12.2.1 環(huán)境（包括人員）監(jiān)控的數(shù)據(jù)結(jié)果用于評估模擬生產(chǎn)過程中的環(huán)境條件是否適宜于生產(chǎn)。當(dāng)模擬試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可用于進(jìn)行根本原因的調(diào)查。
　　6.12.2.2 模擬試驗(yàn)時(shí)發(fā)生的環(huán)境偏差并不是模擬試驗(yàn)成功的否決條件，是否通過試驗(yàn)取決于調(diào)查的結(jié)果。環(huán)境監(jiān)測結(jié)果異常時(shí)，即使試驗(yàn)結(jié)果成功，也應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)查和糾正。即使終決定在環(huán)境監(jiān)控結(jié)果超出糾偏標(biāo)準(zhǔn)時(shí)無菌工藝模擬試驗(yàn)依然通過，也不意味著日常生產(chǎn)可以在同等環(huán)境偏差的條件下進(jìn)行。
　　所有被進(jìn)行無菌操作的人員，包括生產(chǎn)操作人員、監(jiān)督人員和維修人員等，每年至少參與一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。
　　7.1 應(yīng)采用定性標(biāo)準(zhǔn)判定模擬試驗(yàn)結(jié)果，定性標(biāo)準(zhǔn)意味著模擬試驗(yàn)只接受的結(jié)果，排除了定量標(biāo)準(zhǔn)中識別微生物污染來源的困惑和潛在不確定性風(fēng)險(xiǎn)。
　　7.2 應(yīng)通過評估確定模擬介質(zhì)的預(yù)期收率，并作為模擬試驗(yàn)結(jié)果可接受標(biāo)準(zhǔn)之一。
　　8.1 無菌工藝模擬試驗(yàn)存在污染，即意味著無菌保證可能存在問題，出現(xiàn)的任何污染樣品均應(yīng)視為偏差并調(diào)查，并為改進(jìn)無菌工藝提供數(shù)據(jù)支持。
　　8.2 可通過查看無菌工藝模擬試驗(yàn)的錄像或現(xiàn)場記錄，還原模擬試驗(yàn)過程中人員操作行為、干預(yù)及設(shè)運(yùn)行等狀況，有利于分析問題的來源。對無菌工藝模擬試驗(yàn)實(shí)施過程相關(guān)的所有記錄進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查，并關(guān)注各種偏差、驗(yàn)證、變更等，所有偏離原始驗(yàn)證狀態(tài)情況均應(yīng)逐一評估并說明。檢查所有相關(guān)人員的培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)記錄。
　　8.3 建議對模擬試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的微生物進(jìn)行鑒別，以便開展污染途徑的調(diào)查，并列入企業(yè)微生物菌種庫。
　　8.4 調(diào)查的關(guān)鍵是查找污染來源，結(jié)合調(diào)查需要，應(yīng)制定一個(gè)完整的取樣和微生物鑒別計(jì)劃，調(diào)查過程應(yīng)有記錄并歸檔。調(diào)查結(jié)果應(yīng)形成書面報(bào)告并得到質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。
　　8.5 如調(diào)查找到指定的原因，應(yīng)制定糾正預(yù)防措施，并再次進(jìn)行模擬試驗(yàn)，以證明措施的有效性。如調(diào)查無指定原因，應(yīng)對生產(chǎn)工藝過程的無菌控制開展系統(tǒng)性評估，在現(xiàn)有模擬試驗(yàn)方案的基礎(chǔ)上增加取樣點(diǎn)和頻次，以獲得更多數(shù)據(jù)支持原因調(diào)查，同時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加試驗(yàn)批次。
　　9.1 新建無菌生產(chǎn)線，在正式投產(chǎn)前，每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格的模擬試驗(yàn)。
　　9.2 正常生產(chǎn)中，每班次每半年應(yīng)至少進(jìn)行一次模擬試驗(yàn)。對于因停產(chǎn)的生產(chǎn)線，在恢復(fù)正式生產(chǎn)前應(yīng)考慮進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)。
　　9.3 空氣凈化系統(tǒng)、無菌生產(chǎn)用設(shè)設(shè)施、無菌工藝及人員重大變更或設(shè)的重大維修后，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)再模擬試驗(yàn)批次。
　　9.4 應(yīng)充分評估生產(chǎn)線的風(fēng)險(xiǎn)，在發(fā)現(xiàn)設(shè)施、人員、環(huán)境或工藝的持續(xù)監(jiān)測出現(xiàn)不良趨勢或無菌不合格時(shí)，也應(yīng)考慮再次進(jìn)行模擬試驗(yàn)。
　　無菌工藝模擬試驗(yàn)雖然基于無菌風(fēng)險(xiǎn)而開展的，但考慮到每次無菌操作過程的性，成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)是允許正式生產(chǎn)的必要條件，但應(yīng)注意其局限性。
　　10.1 以現(xiàn)行藥品GMP法規(guī)要求為準(zhǔn)則，評價(jià)無菌生產(chǎn)過程的法規(guī)符合性，低于規(guī)范要求的無菌工藝過程，不能通過模擬試驗(yàn)來證實(shí)其無菌控制的合理性。
　　10.2 雖然可通過培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)來評估無菌生產(chǎn)工藝的可靠性。但當(dāng)產(chǎn)品無菌檢查出現(xiàn)陽性時(shí)，不能以模擬試驗(yàn)結(jié)果，排除生產(chǎn)過程所帶來的污染可能性。
　　10.3 模擬試驗(yàn)過程引入了模擬介質(zhì)，存在殘留或促進(jìn)微生物滋生的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，模擬試驗(yàn)完成后模擬介質(zhì)應(yīng)進(jìn)行清潔和有效性確認(rèn)。
　　無菌工藝：物料、器具經(jīng)過處理，并在無菌防護(hù)下加工獲得終產(chǎn)品，且產(chǎn)品裝入其終容器后不再進(jìn)行任何處理。
　　無菌工藝模擬試驗(yàn)：用模擬介質(zhì)代替產(chǎn)品，模擬無菌工藝過程，來評估無菌生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
　　“密閉”系統(tǒng)：是指系統(tǒng)在使用前采用經(jīng)驗(yàn)證的程序進(jìn)行在線或密閉后，并在一個(gè)完整生產(chǎn)周期內(nèi)能夠耐受壓力或真空，系統(tǒng)泄漏率維持在規(guī)定范圍內(nèi)，以保證系統(tǒng)的完整性。
　　模擬介質(zhì)：可用于替代無菌原料藥模擬無菌工藝過程的物料，如培養(yǎng)基、安慰劑等。
　　安慰劑：是一種“模擬的無菌原料藥”。其物理特性與無菌原料藥相似，但無促生長作用。
　　差狀況：一組條件，包括工藝限度和環(huán)境限度，也包括那些可能引起工藝或產(chǎn)品失敗的機(jī)會，但這些條件不一定會引起產(chǎn)品或工藝失敗。
　　為指導(dǎo)和規(guī)范無菌制劑生產(chǎn)企業(yè)開展無菌工藝模擬試驗(yàn)，充分評價(jià)無菌制劑產(chǎn)品生產(chǎn)過程的無菌保障水平，確保無菌制劑的安全性，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄，制定本指南。
　　本指南所述的無菌工藝模擬試驗(yàn)，是指采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬制劑生產(chǎn)中無菌操作的全過程，評價(jià)該工藝無菌保障水平的一系列活動(dòng)。
　　3.1本指南涵蓋了無菌工藝模擬試驗(yàn)的基本要求、不同工藝模式的相應(yīng)要求、試驗(yàn)的基本流程和結(jié)果評價(jià)等內(nèi)容，適用于無菌制劑的無菌工藝驗(yàn)證。
　　3.2本指南所述條款是在現(xiàn)有無菌工藝技術(shù)基礎(chǔ)上提出的相關(guān)要求，旨在規(guī)范企業(yè)開展無菌工藝模擬試驗(yàn)活動(dòng)。在科學(xué)的基礎(chǔ)上，鼓勵(lì)新技術(shù)、新設(shè)的引入，進(jìn)一步提高無菌制劑的無菌保障水平。
　　在對無菌生產(chǎn)工藝充分認(rèn)知和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)累積的基礎(chǔ)上，應(yīng)結(jié)合工藝、設(shè)、人員和環(huán)境等要素定期開展無菌工藝模擬試驗(yàn)，以確認(rèn)無菌生產(chǎn)過程的可靠性。開展無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)遵循以下原則：
　　4.1對無菌生產(chǎn)過程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評估，識別生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。評估結(jié)果應(yīng)在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)給予考慮。
　　4.2應(yīng)充分考慮硬件裝水平與無菌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)合無菌生產(chǎn)過程所涉及到的工藝、設(shè)、人員以及操作時(shí)限等因素針對性開展模擬試驗(yàn)。盡可能模擬實(shí)際無菌生產(chǎn)全過程。應(yīng)特別關(guān)注暴露操作、人工干預(yù)等高風(fēng)險(xiǎn)過程。采用良好設(shè)計(jì)且受控的無菌灌裝系統(tǒng)，特別是自動(dòng)化的系統(tǒng)如吹灌封、隔離器等，污染率可大幅度降低。
　　4.3如在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同劑型和容器規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)考慮模擬試驗(yàn)方案對各產(chǎn)品無菌工藝過程的適用性。應(yīng)對有顯著差異的無菌工藝過程開展模擬試驗(yàn)。采用風(fēng)險(xiǎn)評估的方式統(tǒng)籌考慮該生產(chǎn)線生產(chǎn)使用的容器類型、規(guī)格大小，產(chǎn)品類別，灌裝速度、過程中斷等環(huán)節(jié)，進(jìn)行試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)。
　　無菌生產(chǎn)工藝通常包含：經(jīng)過濾或其他方法獲取無菌藥液或無菌粉末，在無菌條件下進(jìn)行液體灌裝或粉末分裝，容器密封。凍干制劑在液體灌裝的基礎(chǔ)上增加了冷凍干燥過程。
　　無菌工藝模擬試驗(yàn)應(yīng)從無菌操作的步開始，直至無菌產(chǎn)品密封結(jié)束。如果在產(chǎn)品制階段采用了無菌工藝，此部分工藝也應(yīng)作為模擬驗(yàn)證的一部分。對于全過程無菌生產(chǎn)（如配制后不能過濾）的產(chǎn)品，無菌工藝模擬還應(yīng)涵蓋原液配制、半成品配制等無菌操作過程。企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估確定無菌工藝模擬試驗(yàn)的起始工序。
　　模擬試驗(yàn)是一個(gè)系統(tǒng)性工程，通過模擬無菌生產(chǎn)工藝全過程，證實(shí)生產(chǎn)過程中無菌保障措施的有效性。應(yīng)從以下幾方面關(guān)注模擬試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施：
　　在無菌工藝模擬試驗(yàn)之前應(yīng)確認(rèn)與無菌工藝相關(guān)的支持性系統(tǒng)和系統(tǒng)等驗(yàn)證已完成，并達(dá)到了可接受的標(biāo)準(zhǔn)。
　　6.1.1工藝設(shè)、公用系統(tǒng)和輔助設(shè)施已按照預(yù)期完成了設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行確認(rèn)及與無菌生產(chǎn)有關(guān)的性能確認(rèn)。
　　6.1.2已對工藝設(shè)、公用系統(tǒng)、輔助設(shè)施，如高壓設(shè)、配液罐、隧道烘箱等的方法完成了相應(yīng)的驗(yàn)證。物料及房、設(shè)施所使用劑及方式完成了相關(guān)的驗(yàn)證。
　　6.1.3藥液及產(chǎn)品接觸的氣體、設(shè)組件、容器、器具等工藝或工藝的驗(yàn)證已經(jīng)完成。
　　6.1.4無菌生產(chǎn)區(qū)域的氣流及環(huán)境達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，并能穩(wěn)定運(yùn)行。但不得采用對環(huán)境或者器具進(jìn)行過度或的方式提高無菌保證水平。
　　6.1.6參與無菌工藝模擬試驗(yàn)的人員接受了藥品GMP、無菌更衣、無菌操作、微生物知識的培訓(xùn)以及通過實(shí)施模擬試驗(yàn)資格的確認(rèn)。
　　6.1.7進(jìn)入無菌潔凈區(qū)的全部人員通過了更衣程序的確認(rèn)，并采用文件或其他措施，確認(rèn)了每位參與者可進(jìn)入的區(qū)域和其所允許的無菌操作項(xiàng)目。
　　模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝，盡量與實(shí)際無菌操作過程保持一致，以求試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)反映生產(chǎn)過程的無菌保障水平。
　　無菌生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)基于對產(chǎn)品特性、工藝技術(shù)和無菌保證措施的認(rèn)知和經(jīng)驗(yàn)的累積。設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)方案前應(yīng)對無菌生產(chǎn)過程開展系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)評估，以充分識別無菌生產(chǎn)過程中潛在風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
　　6.2.2模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考察和評估高風(fēng)險(xiǎn)的無菌操作過程。無菌生產(chǎn)工藝的暴露操作是影響終產(chǎn)品無菌特性的重要環(huán)節(jié)，如設(shè)（或管道）的無菌連接、無菌容器的轉(zhuǎn)運(yùn)和更換、灌裝等關(guān)鍵操作。模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)考察以上過程無菌保證措施的有效性。
　　6.2.3證實(shí)人員的無菌操作能力能夠滿足無菌生產(chǎn)要求，是實(shí)施模擬試驗(yàn)的目的之一。進(jìn)行模擬試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合工藝過程中的暴露操作環(huán)節(jié)，重點(diǎn)考察有人員參與的關(guān)鍵操作，評價(jià)人員無菌操作素養(yǎng)和防護(hù)措施的可靠性。
　　應(yīng)結(jié)合被模擬產(chǎn)品的特點(diǎn)以及模擬介質(zhì)的可過濾性、澄清度、方式等選擇合適的模擬介質(zhì)。不應(yīng)選擇具有抑菌性的模擬介質(zhì)，以確保模擬試驗(yàn)結(jié)果的可信度。通常可采用的模擬介質(zhì)包括促進(jìn)微生物生長的培養(yǎng)基和安慰劑。
　　6.3.2.1 胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基（TSB）是一種廣譜性培養(yǎng)基，特別對無菌工藝環(huán)境中源自人體的細(xì)菌、芽孢和真菌有良好的促生長效果，是無菌工藝模擬試驗(yàn)常用的培養(yǎng)基。
　　6.3.2.2 如果產(chǎn)品需充入惰性氣體、儲存在無氧條件，無菌操作在嚴(yán)格的厭氧環(huán)境中進(jìn)行時(shí)（即氧氣濃度低于0.1%）。應(yīng)評估是否采用厭氧培養(yǎng)基，如硫乙醇酸鹽液體培養(yǎng)基（FTM）或其他適宜的培養(yǎng)基。在厭氧的無菌工藝環(huán)境監(jiān)控中反復(fù)發(fā)現(xiàn)厭氧微生物或在產(chǎn)品無菌檢查中發(fā)現(xiàn)厭氧微生物時(shí)，需評估增加厭氧培養(yǎng)基。
　　6.3.2.3 用于模擬抑菌性產(chǎn)品的培養(yǎng)基，如有必要需評估抑菌性產(chǎn)品殘存對其促生長能力及模擬試驗(yàn)結(jié)果的影響。
　　6.3.2.4 對于包含動(dòng)物來源成分的培養(yǎng)基，應(yīng)考慮培養(yǎng)基引入外源性病毒污染的風(fēng)險(xiǎn)，如BSE（可傳染性海綿腦病）/TSE（瘋牛病）的風(fēng)險(xiǎn)，亦可選用植物來源的培養(yǎng)基。
　　6.3.3.1模擬試驗(yàn)的培養(yǎng)基應(yīng)在適宜區(qū)域進(jìn)行準(zhǔn)，需注意培養(yǎng)基粉塵在環(huán)境中的擴(kuò)散，以及設(shè)表面的殘留引發(fā)的微生物滋生。通常按照藥典要求或商提供的配制方法配制培養(yǎng)基。配制后的培養(yǎng)基應(yīng)盡快或過濾。
　　6.3.3.2培養(yǎng)基在模擬試驗(yàn)前應(yīng)恢復(fù)至室溫。即用型無菌液體培養(yǎng)基儲存條件和使用條件可遵循生產(chǎn)商要求。
　　由于培養(yǎng)基的特性與藥液有差異，培養(yǎng)基過濾的濾器型號可與產(chǎn)品使用的過濾器不同。如因顆粒或生物負(fù)載較大等原因引起過濾器的堵塞時(shí)，可增加預(yù)過濾步驟。
　　需考慮降低非無菌培養(yǎng)基中細(xì)菌和霉菌生長的風(fēng)險(xiǎn)，以避免微生物生長導(dǎo)致培養(yǎng)基過濾性能降低。此外過濾的方式無法避免支原體污染，濕熱或輻照有助于降低該潛在風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可配合過濾聯(lián)合使用。
　　6.3.4.2.1 在濕熱過程中，應(yīng)考慮避免受熱不均勻或不充分現(xiàn)象，應(yīng)對該方式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估和驗(yàn)證，亦可使用無菌干粉或液體成品培養(yǎng)基。
　　6.3.4.2.2 過程應(yīng)遵循生產(chǎn)商推薦的時(shí)間和溫度的建議，并對過程予以驗(yàn)證。確保后培養(yǎng)基的促生長能力，避免過長時(shí)間及過熱使培養(yǎng)基碳化造成其促生長性能的降低，應(yīng)進(jìn)行促生長能力試驗(yàn)。
　　使用輻照的培養(yǎng)基粉末，在適宜環(huán)境下進(jìn)行配制等操作。輻照過程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證，并在產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告中體現(xiàn)驗(yàn)證中所用的菌種和劑量等信息。
　　6.3.5.1應(yīng)考慮在無菌工藝模擬試驗(yàn)開始前及14天培養(yǎng)后按照現(xiàn)行中國藥典方法對培養(yǎng)基進(jìn)行促生長試驗(yàn)。
　　6.3.5.2根據(jù)所選擇的培養(yǎng)基，按照中國藥典要求進(jìn)行促生長能力試驗(yàn)使用的菌種包括：白色念珠菌（CMCC98001）、黑曲霉（CMCC98003）、枯草芽孢桿菌（CMCC63501）、（CMCC26003）、銅綠假單胞菌（CMCC10104）和生孢梭菌（CMCC64941）（必要時(shí)）等。除標(biāo)準(zhǔn)菌株之外，還可考慮加入環(huán)境監(jiān)測和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。促生長試驗(yàn)接種量應(yīng)小于100CFU，按照中國藥典要求培養(yǎng)，以證明培養(yǎng)基能夠支持微生物的生長。
　　無菌粉末產(chǎn)品及特殊劑型產(chǎn)品，如懸濁液、軟膏/乳膏/乳液/凝膠等，在無菌工藝模擬試驗(yàn)中會使用其他模擬介質(zhì)，如安慰劑等。應(yīng)根據(jù)劑型特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝及設(shè)選擇適當(dāng)?shù)哪M介質(zhì)。
　　模擬介質(zhì)的流動(dòng)性應(yīng)類似于被模擬產(chǎn)品，易于進(jìn)行灌裝/分裝等工藝操作。模擬介質(zhì)還應(yīng)具有易于，無抑菌性，易溶解等特性。常用模擬介質(zhì)有聚乙二醇、乳糖、、氯化鈉、凡士林等。模擬介質(zhì)的過程應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證并提供相關(guān)報(bào)告，其內(nèi)容包括方式對模擬介質(zhì)特性有無不良影響，后的無菌性。模擬介質(zhì)的包裝形式應(yīng)與被模擬物的包裝形式一致或能充分代表該種包裝形式。
　　在使用模擬介質(zhì)前應(yīng)對其適用性進(jìn)行確認(rèn)，包括無菌試驗(yàn)、抑菌試驗(yàn)、溶解度試驗(yàn)等。抑菌試驗(yàn)通常使用枯草芽孢桿菌（CMCC63501）和白色念珠菌（CMCC98001）。除此之外，還應(yīng)考慮加入環(huán)境和無菌檢查中發(fā)現(xiàn)的典型微生物。無菌模擬介質(zhì)由無菌注射用水分散，然后加入到無菌培養(yǎng)基中，達(dá)到模擬工藝選用的濃度范圍，然后在每份培養(yǎng)基中接種10-100CFU。陽性對照接種到不含無菌模擬介質(zhì)的試管中，參照現(xiàn)行中國藥典要求，培養(yǎng)7天所有試管應(yīng)明顯渾濁。
　　6.4.1無菌工藝模擬灌裝數(shù)量應(yīng)足以保證評價(jià)的有效性及完成模擬方案中設(shè)計(jì)的各種干預(yù)活動(dòng)。應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估對所設(shè)計(jì)的灌裝數(shù)量、持續(xù)時(shí)間、模擬方式、預(yù)期收率作出合理說明。
　　6.4.2生產(chǎn)批量小于5000支，模擬灌裝批量至少與生產(chǎn)批量相同；產(chǎn)品的生產(chǎn)批量在5000支至10000支，模擬灌裝數(shù)量應(yīng)與產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)批量相當(dāng)；大規(guī)模生產(chǎn)，即產(chǎn)品的生產(chǎn)批量大于10000支，模擬灌裝數(shù)量應(yīng)不得低于10000支；對于超大批量的生產(chǎn)規(guī)模，例如大于100000支，則應(yīng)考慮適當(dāng)增加模擬的灌裝數(shù)量；如采用密封性生產(chǎn)設(shè)，可適當(dāng)降低模擬數(shù)量。
　　容器中培養(yǎng)基灌裝體積應(yīng)考慮適宜微生物生長的需要和容器內(nèi)表面覆蓋的要求，灌裝體積不必與產(chǎn)品相同，但合適的灌裝量既應(yīng)保證產(chǎn)品通過倒置和旋轉(zhuǎn)接觸到所有內(nèi)表面并有足夠的氧氣支持微生物的生長，又應(yīng)利于對培養(yǎng)基的觀察。
　　在灌裝培養(yǎng)基期間應(yīng)模擬所有類型和規(guī)定數(shù)量的干預(yù)。模擬試驗(yàn)應(yīng)包含生產(chǎn)的初始、結(jié)束階段和干預(yù)發(fā)生的時(shí)刻。大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，模擬試驗(yàn)方法可采用但不限于以下幾種方式：
　　模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬試驗(yàn)在培養(yǎng)基灌裝和空瓶運(yùn)行間切換。在正常生產(chǎn)條件下應(yīng)模擬灌裝足夠數(shù)量的培養(yǎng)基瓶子，以保證能夠準(zhǔn)確反映實(shí)際生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。在不灌裝培養(yǎng)基期間，灌裝線穿插運(yùn)行空容器。該方式能全面評估人員、操作和生產(chǎn)環(huán)境。
　　模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬驗(yàn)證在培養(yǎng)基灌裝和注射用水灌裝間切換。此種方式比實(shí)際生產(chǎn)更復(fù)雜，同時(shí)存在注射用水稀釋部分培養(yǎng)基導(dǎo)致促生長性能下降的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過促生長試驗(yàn)證明其有效性。
　　模擬試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間和實(shí)際生產(chǎn)相當(dāng)，培養(yǎng)基灌裝數(shù)量少于實(shí)際批量，模擬試驗(yàn)在培養(yǎng)基灌裝和設(shè)空轉(zhuǎn)運(yùn)行間切換。應(yīng)模擬足夠數(shù)量的培養(yǎng)基產(chǎn)品，以保證能夠準(zhǔn)確反映實(shí)際生產(chǎn)的污染風(fēng)險(xiǎn)。在不灌裝培養(yǎng)基期間灌裝線繼續(xù)空轉(zhuǎn)運(yùn)行，模擬正常生產(chǎn)操作狀態(tài)。該方式也能全面評估人員、操作和生產(chǎn)環(huán)境。
　　這是在一批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，直接進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝的方式，如果采用該方式應(yīng)注意相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。此方式因存在局限性，可作為一種補(bǔ)充方式，仍應(yīng)對設(shè)組裝、啟動(dòng)和開始灌裝等無菌操作進(jìn)行模擬。對于可能產(chǎn)生抑菌性影響的情況，不推薦使用本方式。
　　差條件并不是指人為創(chuàng)造的超出允許范圍的生產(chǎn)狀況和環(huán)境。為了確認(rèn)無菌工藝風(fēng)險(xiǎn)控制的有效性，應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估并結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝、設(shè)裝水平、人員數(shù)量和干預(yù)等因素來設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)差條件。包括但不限于以下方面：
　　應(yīng)充分考慮人員及其活動(dòng)對無菌生產(chǎn)工藝帶來的風(fēng)險(xiǎn)。如模擬生產(chǎn)過程的多人數(shù)，當(dāng)操作人員數(shù)量減少可能導(dǎo)致其他方面污染風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)，則此類條件也視為差條件之一。參與人員應(yīng)包括日常參與到無菌生產(chǎn)的全部人員，如生產(chǎn)操作、取樣、環(huán)境監(jiān)測和設(shè)設(shè)施維護(hù)人員，同時(shí)應(yīng)考慮以上人員交叉作業(yè)、班次輪換、更衣、夜班疲勞狀態(tài)等因素。
　　在條件允許的情況下，適當(dāng)考慮模擬實(shí)際生產(chǎn)操作過程中房間、設(shè)、物料或后放置的長時(shí)間及長的工藝保留時(shí)限等，如設(shè)設(shè)施、分裝容器、無菌器具后長的放置時(shí)間等。
　　模擬試驗(yàn)應(yīng)涵蓋產(chǎn)品實(shí)際灌裝速度范圍，基于無菌風(fēng)險(xiǎn)的角度分析評價(jià)灌裝速度對工藝過程及其他方面的影響程度。例如采用慢的灌裝速度、的容器用以模擬長暴露時(shí)間；或采用快的灌裝速度、小的容器時(shí)，用以模擬操作強(qiáng)度/難度。
　　無菌工藝模擬試驗(yàn)期間環(huán)境的處理應(yīng)依據(jù)正常生產(chǎn)期間的方法進(jìn)行，避免過度及劑的過度使用。
　　干預(yù)是指由操作人員按照相關(guān)規(guī)定參與無菌工藝生產(chǎn)的所有操作活動(dòng)。干預(yù)可分為固有干預(yù)和糾正性干預(yù)。固有干預(yù)是指常規(guī)和有計(jì)劃的無菌操作，如裝載膠塞，環(huán)境監(jiān)控，設(shè)安裝等；糾正性干預(yù)是指對無菌生產(chǎn)過程的糾正或調(diào)整，如生產(chǎn)過程中清除破碎的瓶子，排除卡住的膠塞，更換部件、設(shè)故障排除等。
　　應(yīng)對無菌生產(chǎn)過程中各種允許的干預(yù)活動(dòng)進(jìn)行文件化管理，明確規(guī)定正常生產(chǎn)中允許的干預(yù)活動(dòng)。模擬試驗(yàn)中干預(yù)設(shè)計(jì)應(yīng)與實(shí)際的生產(chǎn)活動(dòng)保持一致，模擬試驗(yàn)不應(yīng)挑戰(zhàn)不合理的干預(yù)，以證明其合理性。在模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)制定干預(yù)清單和實(shí)施計(jì)劃，模擬試驗(yàn)時(shí)逐一實(shí)施并記錄。
　　6.8.3.1無菌模擬試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定固有干預(yù)、糾正性干預(yù)的頻次、類型及復(fù)雜程度（如簡單干預(yù)：倒瓶剔除等；復(fù)雜干預(yù)：灌裝機(jī)泵及針頭裝配、設(shè)故障維修等）。
　　6.8.3.2固有干預(yù)及經(jīng)常發(fā)生的糾正性干預(yù)一般應(yīng)在每次模擬中都實(shí)施，偶發(fā)性的干預(yù)可周期性地模擬，如無菌生產(chǎn)過程意外暫停或重啟、無菌狀態(tài)下設(shè)、設(shè)施偶發(fā)故障排除等。
　　6.8.3.3模擬試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)并實(shí)施足夠數(shù)量的糾正性干預(yù)。干預(yù)頻次的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮實(shí)際生產(chǎn)情況，按比例覆蓋模擬試驗(yàn)的全過程。
　　6.8.3.4對于無菌取樣、調(diào)整裝量過程，均應(yīng)考慮在分裝的前、中、后階段進(jìn)行。
　　實(shí)施干預(yù)的人員（應(yīng)包括操作、維修人員等）應(yīng)經(jīng)過相關(guān)的培訓(xùn)和考核，并能按規(guī)定的程序?qū)嵤└鞣N干預(yù)。標(biāo)準(zhǔn)化的、簡單的固有干預(yù)可由部分操作人員實(shí)施并據(jù)此評價(jià)其他人。對于復(fù)雜操作，如裝配灌裝機(jī)等，每個(gè)從事該操作的人員都應(yīng)在驗(yàn)證過程中模擬，操作條件不應(yīng)優(yōu)于日常生產(chǎn)的操作條件。
　　實(shí)際工藝中如明確規(guī)定受干預(yù)影響的產(chǎn)品（容器）應(yīng)從生產(chǎn)線上剔除，在模擬試驗(yàn)時(shí)也可剔除。模擬試驗(yàn)時(shí)產(chǎn)生的這類產(chǎn)品（容器）可不培養(yǎng)，但不培養(yǎng)的容器應(yīng)予以記錄并評估其合理性。如在干預(yù)發(fā)生前已經(jīng)密封，在日常生產(chǎn)中按規(guī)定不需要剔除的產(chǎn)品，模擬試驗(yàn)時(shí)也應(yīng)保留、培養(yǎng)并納入評估。
　　模擬試驗(yàn)過程中的所有干預(yù)必須記錄。糾正性干預(yù)記錄的內(nèi)容至少應(yīng)包括糾正性干預(yù)的類型、位置、次數(shù)；固有干預(yù)記錄至少包括干預(yù)內(nèi)容和發(fā)生頻率。
　　一條灌裝線上有多種規(guī)格容器時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估選擇模擬的容器。一般選擇小和/或尺寸的容器進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬試驗(yàn)。通常采用無色透明的容器代替不透明或棕色的容器。
　　模擬試驗(yàn)中密封缺陷產(chǎn)品的剔除工藝應(yīng)采用日常生產(chǎn)的剔除工藝。噴霧干燥除密封缺陷的產(chǎn)品外，其他外觀缺陷、灌裝量異常的模擬產(chǎn)品也應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)。
　　6.10.2.1在培養(yǎng)前，一般應(yīng)對模擬灌裝產(chǎn)品進(jìn)行顛倒、輕搖以使培養(yǎng)基接觸所有內(nèi)表面，或倒置培養(yǎng)培養(yǎng)時(shí)間至少14天，可選擇兩個(gè)溫度進(jìn)行培養(yǎng)：在20℃-25℃培養(yǎng)至少7天，然后在30℃-35℃培養(yǎng)至少7天。如選擇其他培養(yǎng)計(jì)劃，應(yīng)有試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持所選培養(yǎng)條件的適用性。在整個(gè)培養(yǎng)期間應(yīng)連續(xù)監(jiān)控培養(yǎng)溫度。
　　6.10.2.2如實(shí)際生產(chǎn)過程中，分裝容器內(nèi)需要填充惰性氣體，在模擬試驗(yàn)過程應(yīng)考慮用無菌空氣替代。替代無菌空氣應(yīng)通過與惰性氣體相同的管道系統(tǒng)以確保模擬惰性氣體的使用過程。如必須采用惰性氣體用以模擬厭氧無菌工藝（氧氣濃度低于0.1%）及培養(yǎng)厭氧微生物，應(yīng)確認(rèn)惰性氣體與培養(yǎng)基的組合是否支持相應(yīng)微生物的生長。
　　培養(yǎng)結(jié)束后，應(yīng)對所有模擬灌裝產(chǎn)品逐支進(jìn)行無菌性檢查，通常應(yīng)在合適的照度下進(jìn)行目視觀察。
　　在培養(yǎng)期間，應(yīng)定期觀察培養(yǎng)基的培養(yǎng)情況，如在培養(yǎng)期間發(fā)現(xiàn)異常情況時(shí)應(yīng)做進(jìn)一步調(diào)查。
　　如在培養(yǎng)后檢查中發(fā)現(xiàn)密封缺陷的灌裝產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑蛘{(diào)查并采取糾正措施。
　　當(dāng)灌裝不透明的容器，應(yīng)考慮將轉(zhuǎn)移至透明容器觀察的可能性，以確保陽性容器的發(fā)現(xiàn)。
　　為保證模擬試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，應(yīng)對各個(gè)階段的模擬灌裝產(chǎn)品進(jìn)行準(zhǔn)確計(jì)數(shù)：包括灌裝、培養(yǎng)前檢查、培養(yǎng)后檢查的數(shù)量等。數(shù)量應(yīng)平衡，如發(fā)現(xiàn)不平衡，應(yīng)調(diào)查原因并判斷本次模擬試驗(yàn)是否有效。
　　應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)評估確定日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控的各要素，如取樣點(diǎn)、取樣對象、取樣頻率、警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)施方法等。
　　模擬試驗(yàn)時(shí)應(yīng)以日常生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)控方案為基礎(chǔ)，模擬生產(chǎn)狀況，包括采樣儀器、耗材的轉(zhuǎn)移、等，任何異于日常環(huán)境監(jiān)控的情況都應(yīng)有說明和記錄。
　　與實(shí)際生產(chǎn)工藝相比，模擬試驗(yàn)中的環(huán)境監(jiān)控應(yīng)考慮增加額外的監(jiān)測環(huán)節(jié)，如人員監(jiān)測。
　　環(huán)境（包括人員）監(jiān)控的數(shù)據(jù)結(jié)果用于評估模擬生產(chǎn)過程中的環(huán)境條件是否適宜于生產(chǎn)。當(dāng)模擬試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí)，環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)可用于進(jìn)行根本原因的調(diào)查。
　　模擬試驗(yàn)時(shí)發(fā)生的環(huán)境偏差并不是模擬試驗(yàn)成功的否決條件，是否通過試驗(yàn)取決于調(diào)查的結(jié)果。環(huán)境監(jiān)測結(jié)果異常時(shí)，即使試驗(yàn)結(jié)果成功，也應(yīng)進(jìn)行必要的調(diào)查和糾正。即使終決定在環(huán)境監(jiān)控結(jié)果超出糾偏標(biāo)準(zhǔn)時(shí)無菌工藝模擬試驗(yàn)依然通過，也不意味著日常生產(chǎn)可以在同等環(huán)境偏差的條件下進(jìn)行。
　　所有被在生產(chǎn)時(shí)進(jìn)入無菌灌裝間的人員，包括操作人員、觀察人員和維修人員等，每年至少參加一次成功的無菌工藝模擬試驗(yàn)。
　　模擬試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、實(shí)施及微生物污染調(diào)查應(yīng)有具微生物方面專業(yè)知識的人員參與。
　　6.14.1.1凍干過程的進(jìn)箱、凍干、出箱操作是凍干制劑無菌工藝一部分，因此應(yīng)在無菌工藝模擬試驗(yàn)中模擬產(chǎn)品的凍干操作過程。冷凍可能使培養(yǎng)基捕獲的微生物受損，影響其生長，因此方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)給予考慮和評估。如影響明顯，則不推薦模擬冷凍過程。模擬凍干時(shí)，必須考慮真空度、維持時(shí)間及溫度。一定溫度下的真空度會使培養(yǎng)基沸騰，應(yīng)避免這種情況的發(fā)生。
　　6.14.1.2 模擬凍干操作過程有以下兩種模式，企業(yè)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)計(jì)模擬的方式。
　　即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)，在凍干機(jī)箱體內(nèi)部分抽真空，維持真空狀態(tài)的時(shí)間短于實(shí)際凍干周期，然后箱體破空（可依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)破空次數(shù)），在凍干機(jī)內(nèi)壓塞。應(yīng)當(dāng)有預(yù)防性措施確保培養(yǎng)基保持在有氧狀態(tài)以免阻礙微生物生長的情況發(fā)生。
　　此模式關(guān)注了風(fēng)險(xiǎn)的裝載和壓塞操作，但模擬凍干的時(shí)間較短，可能導(dǎo)致污染風(fēng)險(xiǎn)低于正常生產(chǎn)。
　　即培養(yǎng)基灌裝到容器中，半壓塞，將容器轉(zhuǎn)移至凍干機(jī)內(nèi)，模擬正常的生產(chǎn)的凍干時(shí)間，在凍干機(jī)箱體內(nèi)全部或部分抽真空，箱體破空，在凍干機(jī)內(nèi)壓塞，轉(zhuǎn)移至下道工序密封。
　　此種模式為全程模擬，和實(shí)際生產(chǎn)一致。但應(yīng)關(guān)注長時(shí)間真空可能導(dǎo)致培養(yǎng)基水分揮發(fā)過度，可能降低微生物回收率，且較為費(fèi)時(shí)。
　　6.14.1.3應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評估設(shè)計(jì)模擬試驗(yàn)時(shí)培養(yǎng)基在凍干機(jī)內(nèi)放置的位置。
　　6.14.1.4抽真空后，通常應(yīng)采用無菌空氣代替惰性氣體平衡腔室壓力，以利于TSB培養(yǎng)基支持微生物的生長。
　　6.14.2.1懸濁液用于不溶性無菌產(chǎn)品，如一些抗生素、疫苗和皮質(zhì)激素。懸濁液模擬應(yīng)包含懸濁液使用的工藝及相應(yīng)的無菌操作。其他具有特殊工藝的懸濁液，模擬程序應(yīng)該考慮其特殊性。
　　6.14.2.2模擬程序應(yīng)該包括懸濁液生產(chǎn)的特征步驟，如安慰劑的，無菌粉末的加入和懸濁液的混合等。與液體制劑模擬差別之處在于無菌條件下，將無菌模擬介質(zhì)粉末加入到液體制劑過程。
　　6.14.2.3懸濁液的無菌操作與溶液制劑的無菌操作方法類似，但由于懸濁液劑型配制的步驟，會相應(yīng)增加攪拌器、緩沖罐、管路以及相應(yīng)的無菌操作等特別之處。上述步驟均應(yīng)在模擬試驗(yàn)中體現(xiàn)。
　　6.14.3.1無菌軟膏/乳膏/乳液/凝膠與溶液或懸濁液產(chǎn)品無菌工藝模擬試驗(yàn)類似。模擬過程應(yīng)涵蓋實(shí)際操作的工藝。盡量采用被模擬產(chǎn)品的工藝和無菌操作方式。可增加增稠劑等模擬介質(zhì)使其更接近被模擬產(chǎn)品特性。
　　6.14.3.2無菌軟膏的模擬通常不同于西林瓶或安瓿瓶的設(shè)上進(jìn)行。模擬的基本方法是類似于其他劑型的。
　　6.14.3.3對于軟膏/乳膏/乳液/凝膠產(chǎn)品的模擬特點(diǎn)在于容器的檢查時(shí)，模擬介質(zhì)的轉(zhuǎn)出觀察需要特別注意。
　　6.14.4.1無菌產(chǎn)品中加入其他無菌物質(zhì)的過程應(yīng)被模擬，例如混合、研磨、分裝以及其他工序。
　　6.14.4.2粉末灌裝設(shè)與液體灌裝設(shè)差異很大，模擬時(shí)常包含液體和/或粉末兩種無菌工藝操作。
　　如粉末模擬試驗(yàn)用到無菌液體和無菌模擬介質(zhì)粉末兩種工藝操作，可采用單獨(dú)模擬一些液體容器作為陰性對照。
　　粉末無菌工藝模擬試驗(yàn)中模擬介質(zhì)的模擬可能引起塵埃粒子檢測數(shù)據(jù)超標(biāo)，可參考實(shí)際生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，記錄與分析粒子粒徑，分析粉末灌裝時(shí)是否會引起塵埃粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)浮動(dòng)。
　　其他一些不常見的劑型，如吸入劑、氣霧劑和植入劑。 以上信息由常州市億寶干燥科技有限公司整理編輯，了解更多噴霧干燥,閃蒸干燥機(jī),流化床干燥機(jī),混合機(jī)信息請?jiān)L問http://www.czyibao.com
作者: 九月二日    時(shí)間: 2025-12-21 13:14
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作者: 密達(dá)機(jī)械    時(shí)間: 2025-12-28 14:45
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作者: 儀器實(shí)驗(yàn)室    時(shí)間: 5 天前
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